Neuropatologisk Institut
Forskningsvirksomhed:
Instituttet arbejder med eksperimentel og klinisk neuropatologisk forskning. En del af forskningen foregår på basis af omfattende servicevirksomhed over for Retsmedicinsk Institut og Rigshospitalet.
Instituttet tager del i flere af EU’s concerted ac-tion programmer. Disse vedrører bl.a. hjernetu-morer, arteriosklerotiske hjernesygdomme og prionsygdomme. Iskæmi-gruppen indgår som del-center i det bioteknologiske forskningsdel-center (PharmaBiotec); arbejdsområdet er blandt andet akutte og kroniske neurodegenerative sygdomme (molekylære mekanismer ved neuronale, synapti-ske og relaterede processer, som ligger til grund for disse tilstandes neuropatologi og patofysiolo-gi).
Cellebeskadigede processer ved neurode-generation
Iskæmi-gruppen fortsætter med undersøgelser over mekanismer ved iskæmi-induceret neuronbe-skadigelse og tab. Følgende hovedprojekter ind-går (T. Balchen, T. Bruhn, T. Christensen, N.H.
Diemer, F.F. Johansen, D. Seitzberg, I. Vanicky):
Betydningen af den glutamaterge transmission belyses ved forsøg med præ- og postiskæmisk blo-kade af glutamatreceptorer af AMPA typen.
Det har vist sig, at en række iskæmifølsomme neurontyper helt eller delvist kan beskyttes med AMPA antagonister, specielt efter kortere iskæmi-perioder (8-14 min). I samarbejde med P. Krogs-gaard-Larsens gruppe på DFH undersøges effek-ten af systemisk og intracerebroventrikulær admi-nistration af nye, kompetitive AMPA antagonister på iskæmiskaden hos rotter.
Iskæmiskaden bedømmes ved kvantitering af pyramidecellerne i CA1 regionen af hippocampus samt anvendelse af sølvimprægnering for neuron-degeneration a.m. Gallyas.
En anden ligeledes meget iskæmifølsom neu-rontype, Purkinjecellen i cerebellum, studeres med henblik på betydningen af både AMPA-recep-torer, metabotrope glutamatreceptorer og intra-cellulære calciumkanaler (inositoltrisfosfat- og ry-anodinreceptoren) for iskæmiskadens udvikling.
Selv nogle få graders reduktion af den post-iskæmiske temperatur kan mindske neuronudfal-det efter iskæmi, og vi er derfor i gang med en række undersøgelser over, i hvilken grad og
hvor-når denne effekt spiller ind ved den opnåede be-skyttelse med AMPA antagonister, natriumkanal-blokkere (samarbejde med J. Garthwaite, Lon-don) og blokkere af intracellulære calciumkana-ler (samarbejde med A. Schousboes gruppe, DFH).
Inden for mikrodialyseteknikken er flere nye metoder udviklet. Et vigtigt aspekt af glutamat-transmissionen er optagesystemerne for glutamat (og aspartat), som afslutter den excitatoriske transmission. Ved at anvende en bolus af 14 C-man-nitol (referencestof) og 3H-D-aspartat (optages af glutamattransportsystemerne, men metaboliseres ikke) kan ekstraktionen af sidstnævnte beregnes.
At metoden reflekterer transport viste vi ved, at threo-D-aspartat kunne hæmme ekstraktionen fuldstændig.
Ud over glutamaterge mekanismer er der også evidens for, at dannelse af frie radikaler i recirku-lationsperioden spiller en rolle for den påfølgen-de neuronskapåfølgen-de. Vi har etableret en mikrodialyse-teknik til bestemmelse af frie radikaler som bygger på, at disse omdanner salicylsyre til 2,3 DHBA (di-hydroxy benzoic acid) og 2,5 DHBA, som kan må-les med elektrokemisk HPLC. Metoden har vist store stigninger i vulnerable hjerneregioner efter iskæmi. I det følgende vil metoden blive modifice-ret således, at direkte applikation af salicylat i dia-lysefibren kan anvendes.
I stigende grad introduceres molekylærbiologi-ske teknikker i vores udredning af iskæmimekanis-mer. Ved hjælp af in situhybridisering har vi un-dersøgt glutamatreceptor mRNA efter iskæmi. For AMPA-receptorernes vedkommende fandt vi en uspecifik nedregulering af undertyperne GluR1-4, mens de metabotrope (G-protein medierede) glu-tamatreceptorer udviste en differentieret reak-tion, idet mGluR2 og mGluR4 in situ hybridise-ringssignalet øgedes, og resten (mGluR1,3,5) blev reduceret.
Vi fortsætter med at undersøge, hvad disse æn-dringer betyder for den dermed relaterede trans-mitterfrigørelse og intracellulære calciumfrigørel-se.
En anden, potentiel måde at blokere glutamat-receptorerne på er brug af antisense oligodeoxy-nucleotider (ODN). Vi har klarlagt fordelingen af radioaktiv ODN efter i.c.v. injektion, og er nu i gang med at undersøge antisense virkningen på NMDA- og AMPA-receptorer samt glutamattrans-portører (samarbejde med Bjarke Ebert og Aase Frandsen, DFH).
Senest er enkelt-celle PCR teknikken til bestem-melse af mRNA blevet sat op i laboratoriet (FFJ i samarbejde med J. Rossier, Paris). Undersøgelser pågår over ændringer af GluR2 subunit’en i dyr-kede neuroner efter en letal excitatorisk
påvirk-Patologi
189
ning, og der fortsættes bl.a. med undersøgelser af CA1 pyramidecellernes metabotrope receptorers mRNA efter iskæmi. Endelig er der planlagt un-dersøgelser af mRNA og DNA forandringer i mor-fologisk identificerede apoptotiske celler (pro-grammeret celledød) ved forskellige former for iskæmi.
Vaskulære, parenkymatøse og cellulære reaktio-ner i centralreaktio-nervesystemet ved patologiske til-stande
(B.K. Ingvardsen, T.N. Sager, B. Wanscher, H.
Laursen m.fl.).
Nedbrydes blod-hjerne-barrieren for serumpro-teiner, opstår der hjerneødem, som kan medføre død. Blod-hjerne-barrierens permeabilitet under-søges immunhistokemisk og kvantitativt, og betyd-ningen af ændringer heri korreleres til graden af hjerneødem. Betydningen af forskellige recepto-rer for disse processer undersøges bl.a. med re-ceptor-blokerende stoffer ved fokal og global iskæmi. Ved disse tilstande undersøges endvidere den billeddannende struktur og biokemiske (NAA) ændring af hjernevævet. Strukturelle æn-dringer i hjernens betydning for billeddannelsen ved MR-skanning undersøges også ved eksperi-mentel allergisk encefalomyelitis.
Neurogen inflammations betydning for patoge-nesen ved migræne undersøges ved immunhisto-kemiske undersøgelser af bl.a. proto-oncogener i sensitive kranienervekerner.
NAA som markør for neuronal celleskade (T.N. Sager).
NMR-spektroskopi af det nervecellespecifikke stof N-acetyl-aspartate (NAA) kan bruges ved evalue-ring af hjerneskade.
NAA-indholdet i hjernen ændrer sig i den akut-te fase efakut-ter eksperimenakut-telt fremkaldt slagtilfælde.
NAA antages at markere antallet af levedygtige nerveceller og dermed omfanget af nevecelleska-de. Transport af NAA over blod-hjerne-barrieren og over cellemembranen fra normale og iskæmi-ske nerveceller samt fjernelse af NAA fra extracel-lulærrummet bliver undersøgt. Effekten af retab-lering af blodforsyningen på NAA-indholdet i hjernevæv studeres. Arbejdet foregår ved vævsana-lyse histologisk, på HPLC og med nuklear magne-tisk skanning (i samarbejde med Novo Nordisk A/S og Dansk Videncenter for Magnetisk Reso-nans, Hvidovre Hospital).
Kronisk eksperimentel allergisk encephalomyeli-tis hos Lewis rotter
(B. Wanscher).
Kronisk eksperimentel allergisk encephalomye-litis (EAE) har mange lighedspunkter med
disse-mineret sklerose. EAE fremkaldes ved inokulation med væv fra medulla spinalis i Freunds adjuvans, efterfulgt af behandling med cyklosporin A. 12-14 dage efter inokulationen vil dyrene udvikle neuro-logiske symptomer.
Patologisk er sygdommen karakteriseret af peri-vaskulær inflammation og demyelinisering.
Modellen er etableret i laboratoriet, og sygdom-men er nøje karakteriseret.
Dissemineret sklerose kan visualiseres ved mag-netisk resonans(MR)-skanning. For at karakterise-re de mæssige forandringer nøjekarakterise-re er MR-skanning af EAE hos Lewis rotter etableret i sam-arbejde med Dansk Videncenter for Magnetisk Resonans, Hvidovre Hospital. Der er skannet rot-ter med EAE efrot-ter 35-40 dages sygdom. Forandrin-gerne kan visualiseres, og der er defekt i blod-hjer-ne-barrieren. Ud over en nøjere karakterisering af de patologiske forandringer planlægges udvikling af MR-spektroskopi af de patologiske områder.
Neurogen inflammation i dura mater (B.K. Ingvardsen).
Migræne er karakteristisk ved halvsidig anfalds-vis hovedpine. Patogenesen er ukendt, men senso-riske fibre i trigeminusnerven er involveret i smer-teresponset. Smertereceptorerne sidder fortrins-vis i arachnoidea og dura mater og deres kar. De trigeminale nervefibre, som består af myelinisere-de Aβ-fibre, tyndt myeliniseremyelinisere-de Aδ-fibre og umye-liniserede C-fibre, videregiver nociceptiv informa-tion til centralnervesystemet. De afferente axoner indeholder neuropeptider som substans-P, calcito-nin-gene-related peptid (CGRP) og neurokinin A.
Disse peptider frigøres ved stimulation og forårsa-ger neurogen inflammation i meninges (vasodila-tation og extravasation).
Betydningen af neurogen inflammation i me-ninges for migræne ønskes nærmere belyst ved hjælp af en dyremodel.
På bedøvede rotter stimuleres meningeale smertefibre enten kemisk eller elektrisk. Inflam-mation bestemmes med en markør for proteinex-travasation (radioaktivt mærket albumin/Evans blue/horseradish-peroxidase).
Smerteresponset evalueres neurofysiologisk og ved c-fos ekspression i sensoriske neuroner i trige-minuskernen i hjernestammen. Betydningen af C-fibre evalueres i rotter, hvor C-C-fibrenes antal er mindsket (neonatal capsaicinbehandling).
Desuden undersøges effekten af kendte og po-tentielle migrænemidler (Sumatriptan (5-HT1Dα
agonist), neurokinin receptor antagonister, m.m.).
Kliniske neuropatologiske forskningsprojekter I forbindelse med instituttets omfattende
servi-cearbejde undersøges væv fra patienter med de-menssygdomme, herunder alkoholister og patien-ter med hovedtraumer, morfometrisk og immun-histokemisk for en række basale degenerative pro-cesser. Arteriosklerotiske plaques undersøges morfometrisk fra patienter med carotis stenose og efter shunt operation. Endvidere afsluttes studier af proteolytiske enzymer, vækstfaktorer, epidemio-logiske opgørelser og flow-cytometriske under-søgelser af neuroepiteliale tumorer (L. Klinken m.fl.). Til sidst skal nævnes enzymatiske og morfo-metriske undersøgelser af muskelvæv ved metabo-liske og rheumatiske sygdomme.
Redaktionel virksomhed:
N.H. Diemer er redaktør ved »Cerebrovascular and Brain Metabolism reviews«.
Stab:
VIP:Antal årsværk: 11.
Torben Balchen (forskningsrådsstipendiat), Tor-ben Bruhn (Weiman-stipendiat), Thomas Chri-stensen (kandidatstipendiat), Nils Henrik Diemer (forskningsrådsprofessor), Bente Krag Ingvardsen (forskerakademistipendiat), Flemming Fryd Jo-hansen (lektorvikar), Henning Laursen (institut-leder, lektor), Thomas N. Sager (ATV-stipendiat), Dorte Seitzberg (ATV-stipendiat), Ivan Vanicky (forskerakademistipendiat), Benedikte Wanscher (forskningsrådsstipendiat), Solveig Øster (lektor-vikar).
Gæsteforskere: Cand.med. Michael Berg, cand.med. Marie-Louise Grønholdt, dr.med. Mar-tin Balslev Jørgensen, cand.med. Ingrid Mazanti, cand.med. Per Meden, cand.med. Katja Vogt.
TAP:Antal årsværk: 10,3.
Overassistent/assistent: Elin Christiansen (RH), Elsebet Hviid (KU).
Laboranter: Birgitte Søe Hansen (RH), Berit Jensen (KU/Bioteknologiplanen), Lisbeth Thatt Jensen (KU), Ulla Jensen (RH), Jan Lauritzen (RH), Ann Meisler (KU), Bente Mertz (KU), Ma-rianne Nielsen (SSVF/KU), Eva Rahtkens (Biotek-nologiplanen).
Publikationer:
Berg, M., Bruhn, T., Johansen, F.F., Diemer, N.H.:
Kainic acid-induced seizures and brain damage in the rat: Different effects of NMDA- and AMPA receptor antagonists. Pharmacol Toxicol 73, s. 262-268, Copenhagen 1993.
Charabi, S., Rygaard, J., Klinken, L., Tos, M., Thomsen, J.: Subcutaneous growth of human acoustic schwannomas in athymic nude mice.
Acta Otolaryngol 114, s. 399-405, Stockholm 1994.
–, Klinken, L., Tos, M., Thomsen, J.: Histopatholo-gy and growth pattern of cystic acoustic neu-romas. Laryngoscope 104, s. 1348-1352, St.
Louis, MO 1994.
Christensen, T., Bruhn, T., Balchen, T., Seitzberg, D.A., Jensen, B., Johansen, F.F., Diemer, N.H.:
Detection of hydroxyl radicals in global cere-bral ischemia by salicylate trapping and micro-dialysis. i: Pharmacology of Cerebral Ischemia, J. Krieglstein, H. Oberpichler-Schwenk (eds), s.
269-276, Stuttgart 1994.
Cobo, M., Bruhn, T., Berg, M., Diemer, N.H.: Phe-nylsuccinate reduces KCL-induced release of GABA evidence for the participation of the ke-todicarboxylate carrier in the biosynthesis of transmitter-GABA. Amino Acids 5, s. 377-388, Austria 1993.
Diemer, N.H., Rosdahl, D., Seitzberg, D.A., Niel-sen, M., ChristenNiel-sen, T., Balchen, T., Bruhn, T., Jørgensen, M.B., Johansen, F.F.: Changes of AMPA- and mGluR mRNA after cerebral ische-mia in the rat. i: Pharmacology of Cere-bral Ischemia, J. Krieglstein, H. Oberpichler-Schwenk (eds), s. 119-129, Stuttgart 1994.
European Carotid Plaque Study Group (H.Sille-sen, H., et al): Carotid plaque histology: relati-on to clinical presentatirelati-on and ultrasound B-mode imaging. European Vascular Surgical So-ciety’s Annual Meeting. Berlin 1994.
Iversen, L., Mulvihill, E., Haldeman, B., Diemer, N.H., Kaiser, F., Sheardown, M., Kristensen, P.:
Changes in metabotropic glutamate receptor mRNA levels following global ischemia: In-crease of a putative presynaptic subtype (mGluR4) in highly vulnerable rat brain areas.
J Neurochem 63, s. 625-633, New York NY 1994.
Laursen, H., Nilsson, P., Hillered, L., Hansen, A.J.:
Cortical morphology, blood-brain barrier (BBB) permeability and calcium accumulation following compression contusion trauma in the rat. Brain Pathol 4, s. 488, Zürich 1994.
Rosdahl, D., Seitzberg, D.A., Christensen, T., Bal-chen, T., Diemer, N.H.: Changes in mRNA for metabotropic glutamate receptors after tran-sient cerebral ischaemia. NeuroReport 5, s. 593-596, Oxford 1994.
Tønder, N., Johansen, F.F., Zimmer, J., Diemer, N.H.: The susceptibility of CA1 pyramidal cells to cerebral ischemia is maintained after neona-tal, lesion-induced reorganization of the hippo-campal circuitry. J Cereb Blood Flow Metab 14, s. 391-396, New York NY 1994.
Waaben, J., Sørensen, H.R., Andersen, U.L.S., Gef-ke, K., Lund, J., Aggestrup, S., Husum, B., Laur-sen, H., Gjedde, A.: Arterial line filtration pro-tects brain microcirculation during
cardiopul-Patologi
191
monary bypass in the pig. J Thorac Cardiovasc Surg 107, s. 1030-1035, St. Louis, MO 1994.
–, Sørensen, H.R., Andersen, U.L.S., Gefke, K., Lund, J., Aggestrup, S., Laursen, H., Gjedde, A.:
Brain damage following low flow cardiopulmo-nary bypass in pigs. Eur J Cardio-thorac Surg 8, s. 91-96, Berlin 1994.
Waldemar, G., Christiansen, P., Larsson, H.B.W., Høgh, P., Laursen, H., Lassen, N.A., Paulson, O.B.: White matter magnetic resonance hyper-intensities in dementia of the Alzheimer type:
morphological and regional cerebral blood flow correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57, s. 1458-1465, London 1994.
Henning Laursen
Øjenpatologisk Institut
Historie:
Se Københavns Universitets Årbog 1988.
Forskningsvirksomhed:
Instituttets forskningsaktiviteter omfatter okulær onkologi, hornhindelidelser, okulær immunologi og histopatologisk specialmetodik. Som eksem-pler på instituttets forskning skal nedennævnte emnegrupper anføres:
1. Okulær onkologi
1.1 Instituttet er center for histopatologiske un-dersøgelser af øjne og væv fra øjne og øjenomgi-velser fra hele landet. Instituttet fører en lands-dækkende database, der indeholder histologiske og kliniske data over alle maligne uveamelanomer (pigmenterede kræftsvulster).
1.2 Tumorerne undersøges histopatologisk, histo-kemisk og elektronmikroskopisk. Med monospeci-fikke antistoffer undersøges indholdet af vævska-rakteristiske proteiner (p. 53, PCNA/cyclin) (O.A.
Jensen, A. Støvhase).
1.3 Flowcytometrisk undersøgelse af DNA an-euploidi sammenlignet med AgNOR i okulære maligne melanomer udføres sammen med J.K.
Larsen, Finsenlaboratoriet (O.A. Jensen).
1.4 Transvitreal retinochorioideal biopsi. Ved en speciel biopsiteknik udtages biopsier fra glaslege-me, nethinde og årehinde hos patienter med medfødte lidelser eller med læsioner mistænkt for
malignitet (O.A. Jensen, J.U. Prause, E. Scherfig, Rigshospitalets øjenafdeling).
1.5 Undersøgelse af P-glycoprotein forekomst i re-tinoblastomer (K. Kiss, O.A. Jensen).
1.6 Maligne chorioidea melanomceller ændrer morfologi ved glucosebelastning. Dette forhold studeres histologisk og søges korreleret til MR-scanningsbilleder af tilsvarende svulster mhp. for-bedret diagnostik og behandling (P.C. Naeser).
1.7 21 års efterundersøgelse af malignt melanom i conjunctiva og melanose i conjunctiva, tilligemed tilsvarende undersøgelse af naevus conjunctivae (N. Gerner, J. Chr. Nørregaard).
2. Sjögrens syndrom
2.1 Sjögrens syndrom er en generaliseret kirteldys-funktion på autoimmun basis. Fælles europæiske sygdomskriterier for syndromet er etableret i EU-regi (J.U. Prause).
2.2 Evaluering af sygdomskriterier og objektive okulære tests samt epidemiologi ved primært Sjögrens syndrom (K. Bjerrum).
2.3 Undersøgelse af farmakas indflydelse på he-ling af iatrogent inducerede corneale ulcera på kaniner (S. Johansen, S. Heegaard, J.U. Prau-se).
2.4 Studier af musemodel for primært Sjögren’s syndrom (SS). Der arbejdes med semiallogene transplantationskimærer, som udvikler en exo-krinopati, som kan sammenlignes med kirtelmani-festationerne hos patienter med Sjögren’s syn-drom. Reaktionen udvikles hos mus, når immun-kompetente celler fra indavlede donorer (homo-zygote for vævstype H-2d) overføres til voksne, ikke-bestrålede hybrid-recipienter (heterozygote for vævstype H-2d).
Én af de dyremodeller for SS, som gruppen (A.
Ussing, I. Sørensen, J.U. Prause) har udviklet, vi-ser Sjögren-manifestationer uden symptomer på nyresygdom. Den SS-lignende kirtelinflammation har samme udbredelse og udviklingshastighed hos både hanner og hunner; men gruppen har påvist, at de hæmatopoetiske rekoloniseringsmøn-stre er forskellige hos han- og hunmus samt at også donorernes køn indvirker på de cellulære reaktioner.
Der arbejdes med nøjere karakterisering af re-koloniseringsmekanismerne samt med isogen transplantation.
2.5 Glycoprotein mønstre i tårefilmen fra Sjögren
patienter studeres i lectinbindingsstudier (K. Bjer-rum, J.U. Prause).
2.6 Tilsvarende studeres bindingsmønsteret i la-biale spytkirtler ved histologiske teknikker (J.
Thorn, J.U. Prause).
3. Membranundersøgelser
3.1 Membrana limitans interna retinae danner grænsen mellem øjets corpus vitreum og retina.
De morfologiske forhold omkring og i membra-nen er undersøgt hos normale og syge dyr og hos mennesker (S. Heegaard).
3.2 Dyreeksperimentel undersøgelse af nethin-dens svar på beskadigelse (M. LaCour, N. Ander-sen, J.U. Prause).
4. Behandlingen af okulære brydningsfejl fore-tages i stigende grad med excimer-laser
Med laserlys fjernes overfladiske dele af cornea så-ledes, at en bedre brydende flade opnås. Som led i udviklingen af denne behandling udføres klini-ske og histopatologiklini-ske studier af helingsproces-serne i kanincorneae efter fotorefraktiv kirurgi med excimer-laser (C. Edmund, S. Heegaard, S.
Johansen, J.U. Prause).
5. Øjet og dets sygdomme i oldtiden studeres hi-storisk
(S. Ry Andersen).
Stab:
VIP:Antal årsværk: 2 (heraf 1,2 serviceårsværk).
Professor: Dr.med. J.U. Prause (institutbestyrer) (1/2 tid – deles med Øjenafdelingen på Rigshos-pitalet).
Lektor: Dr.med. P. Chr. Naeser.
Vikar for lektor: Professor, dr.med. O.A. Jensen (1/2 tid).
Gæsteforskere: S. Ry Andersen, K. Bjerrum, S.
Heegaard, S. Johansen, K. Kiss, M. LaCour, J.
Thorn, A. Ussing.
TAP:Antal årsværk: 3,5 (heraf 2,4 serviceårsværk).
Sekretærer: D. Gielsager (32 timer/uge), L.
Schiander (19 timer/uge).
Laboranter: M. Frisch, H. Iversen (fondslønnet), A. Støvhase.
Undervisning:
Foruden studenterundervisning i øjenpatologi som led i det prægraduate kursus i øjensygdomme varetager instituttet undervisning i de postgradua-te A-kurser for læger under uddannelse i hen-holdsvis øjensygdomme og patologisk anatomi.
Publikationer:
Andersen, S.R.: The Eye and its disease in antiqui-ty. A compilation based on finds from ancient times. Rhodos 1994, 123 s.
Bjerrum, K.B., Prause, J.U.: Collection and con-centration of tear proteins studied by SDS gel electrophoresis. Graefe’s Arch Clin Exp Oph-thalmol Vol 232, s. 402-405, 1994.
Békássy, A.N., Garwicz, S., Jensen, O.A.: Hepato-cellular carcinoma (Letter to the editor). Acta Pædiatr. Vol 83, s. 150, Copenhagen 1994.
Cour, M.L., Nørgaard, A., Prause, J.U., Scherfig, E.: Gas gangrene panophthalmitis, a case from Greenland. Acta Ophthalmologica Vol 72, s.
524-528, Copenhagen 1994.
Fledelius, H.C., Prause, J.U., Scherfig, E.: Tu-mours of the choroid. Three unusual cases exa-mined by ultrasound. Ophthalmic Echography Vol 13, s. 307-311, The Netherlands 1993.
Heegaard, S.: Structure of the vitreoretinal border region in spontaneously diabetic BB rats. Acta Ophthalmologica Vol 71, s. 637-644, Copen-hagen 1993.
–: Structure of the vitreoretinal border region in spontaneously hypertensive rats (SHR rats).
Acta Ophthalmologica Vol 71, s. 645-650, Co-penhagen 1993.
–: Structure of the animal vitreoretinal border re-gion: A comparative study. Veterinary & Compa-rative Ophthalmology Vol 4, No 1, s. 13-22, 1994.
–: Structure of the human vitreoretinal border re-gion. Ophthalmologica Vol 208, s. 82-91, Basel, Schwitzerland 1994.
Jensen, O.A.: Malignant melanoma of the iris. A 25-year analysis of Danish cases. European Jour-nal of Ophthalmology Vol 3, No 4, s. 181-188, 1993.
–, Johansen, S., Kiss, K.: Intraocular T-cell lym-phoma mimicking a ring melanoma. First mani-festation of systemic disease. Report of a case and survey of the literature. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmology Vol 232, s. 148-152, 1994.
Johansen, S., Rask-Pedersen, E., Prause, J.U.: Bioa-vailability of prednisolone in rabbits: Compari-son of a high viscosity gel and an aqueous sus-pension – single- and repeated applications. La-rimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes, s. 399-402, New York 1994.
Mooij, C.M., Luyten, G.P.M., Jensen, O.A.: Neural cell adhesion molecule distribution in primary and metastatic uveal melanoma. i: Tumor Pro-gression in Uveal Melanoma, Thesis by Corne-lia Maria Mooij, s. 119-131, Rotterdam 1994.
Oxholm, P., Prause, J.U., Schiødt, M.: Pathogenesis and Management of Primary Sjögren’s Syndro-me. Clin Immunother 2 (6), s. 421-429, 1994.
Patologi
193
–, Manthorpe, R., Prause, J.U.: Ratio between acid and dihomogammalinolenic acid: A disease marker in primary Sjögren’s Syndrome. i:
Sjögren’s Syndrome – State of the Art, M. Hom-ma, S. Sugai, T. Tojo, N. Miyasaka, M. Akizuki (eds), s. 335-337, Amsterdam, New York 1994.
Prause, J.U.: Orbitale hydroxyapatitimplantater.
Oftalmolog, s. 20-21, Copenhagen 1993.
–: Moderne behandling af ondartede skønheds-pletter i øjets årehinde. Værn om Synet Nr. 2, maj, s. 3-5, Charlottenlund 1994.
–, Bjerrum, K., Johansen, S.: Effect of sodium su-crose-sulfate on the ocular surface of patients with keratoconjunctivitis sicca in Sjögren’s Syn-drome. Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes, s. 691-696, New York 1994.
–: Dry eye in Sjögren’s Syndrome. i: Sjögren’s Syn-drome. Proceedings of the Fourth Internatio-nal Symposium, Tokyo, Japan, 1993, M. Hom-ma, S. Sugai, T. Tojo, N. Miyasaka and M. Akizu-ri (eds.), s. 5-8, Amsterdam, New York 1994.
Sørensen, F.B., Gamel, J.W., Jensen, O.A., Lade-karl, M., McCurdy, J.: Prognostic value of nucle-olar size and size pleomorphism in choroidal melanomas. APMIS Vol 101, s. 358-368, Copen-hagen 1993.
Ussing, A.P., Prause, J.U., Bennet, P., et al: Sex ste-roids in autoimmune mice: Altered levels of se-rum androgens in experimental »Sjögren-mice«. i: Sjögren’s Syndrome – State of the Art, M. Homma, S. Sugai, T. Tojo, N. Miyasaka, M.
Akizuki (eds), s. 519-521, Amsterdam, New York 1994.
–, Prause, J.U., Sørensen, I., et al: Sjögren’s Syn-drome in mice: Autoimmune exocrinopathy in transplantation chimeras. i: Sjögren’s Syndro-me – State of the Art, M. Homma, S. Sugai, T.
Tojo, N. Miyasaka, M. Akizuki (eds), s. 533-535, Amsterdam, New York 1994.
–, Prause, J.U., Bennett, P., Larsen, S.O., Søren-sen, I., Rosenkilde, P., Spärck, J.V.: Sex steroids in autoimmune mice: altered levels of serum androgens in experimental »Sjögren-mice«. i:
Sjögren’s Syndrome: State of Art. Proceedings of the Fourth International Symposium. Tokyo, Japan, August 11-13, 1993, M. Homma et al (eds.), s. 519-521, Amsterdam, New York 1994.
–, Prause, J.U., Sørensen, I., Bruijn, J.A.: Sjögren’s syndrome in mice: autoimmune exocrinopathy in transplantation chimeras. i: Sjögren’s Syn-drome: State of Art. Proceedings of the Fourth International Symposium. Tokyo, Japan, August 11-13, 1993, M. Homma et al (eds.), s. 533-535, Amsterdam, New York 1994.
Vitali, C., Bomdardieri, S., Bjerrum, K., Prause, J.U., Schiødt, M.: Preliminary criteria for the classification of Sjögren’s Syndrome. Results of
a prospective concerted action supported by the European community. Arthritis and Rheu-matism Vol 36, No 3, s. 340-347, 1993.
J.U. Prause
Patologisk Anatomisk Institut
Historie:
Se Årbog 1993.
Instituttets forskningsaktivitet omfatter eksperi-mentel kræftforskning på humane tumorer her-under strålebehandling, kemoterapi, hormonte-rapi, molekylærbiologiske undersøgelser af tumo-rers arveforhold samt deres evne til at udtrykke produktion af komponenter, der er af betydning for deres spredning. Der foretages endvidere im-muncytokemi på ultrastrukturelt niveau dels in-den for de ovennævnte kræftforskningsområder dels i undersøgelser af peptidhormontransport over epithel barrierer.
Forskningsvirksomhed:
Laboratoriet for molekylær patologi
(Lektor, dr.med. Ulla M. Wewer, lektor dr.med.
Reidar Albrechtsen).
Vores laboratorium samarbejder med flere for-skergrupper i udlandet omkring basalmembran-komponenten laminin og dens relation til syg-dom, herunder især cancer og muskelsvind. Vi fo-kuserer på laminin β2 og laminin α2 kæderne.
Blandt vore aktiviteter skal nævnes: Vi har foreta-get »full-length cDNA cloning« af human laminin β2 kæden (Wewer et al Genomics 24:245-252, 1994) og beskrevet, hvilke lamininkæder tumor-celler producerer (Wewer et al Lab Invest 71:719-730, 1994). Flere nye projekter er igang eks. geno-misk cloning og funktion af β2 og laminin 5,6,7 i cancer. Vi har vist, at dy/dymus med muskelsvind mangler laminin α2 i deres muskelbasalmembra-ner, og at disse er defekte (Xu et al. PNAS 91:5572-5576, 1994). Vi har nyligt påvist, at årsa-gen til muskelsvind i den allele dy2J/dy2Jmus er en mutation i et splice site i genet (Lama2), der ko-der for laminin α2 (Xu et al. Nature Genetics 8:297-302, 1994). Dette arbejde foregår i samar-bejde med Dr. Eva Engvall, La Jolla Cancer Re-search Foundation og University of Stockholm.
Dr. Eva Engvall blev udnævnt til æresdoktor ved Københavns Universitet 1994. Vi har færdiggjort et studie, der belyser tetranectins mulige rolle ved
osteogenese (Wewer et al J Cell Biol 127:1767-1775, 1994). Vi har foretaget flere studierejser og deltaget i flere internationale kongresser.
Nefropathologisk laboratorium
Under anvendelse af en tidligere opstillet, eksperi-mentel asthmamodel er afsluttet to undersøgelser vedr. nye farmaka inden for asthmamedicin, hvor-ved den indbyrdes kvantitative effekt af farmaka eksperimentelt kan bedømmes (i samarbejde med overlæge Peter Faurschou, Lungemedicinsk Afd.
Y, KAS Gentofte, stipendiat Kim Lyngby Mikkel-sen, lektor Lise Lundberg og adjunkt Anne-Marie Engel, Institut for Eksperimentel Immunologi).
Herudover er påbegyndt undersøgelser af æn-dringen af strukturen i forskellige elementer i ne-fronet fra nyrer med systematisk atrofiske foran-dringer (i samarbejde med professor, dr.med.
Kenjiro Kimura, 2. Med.Dept., Tokyo Universitets-hospital, Japan).
Redaktionsvirksomhed: P.F. er referee for et in-ternationalt tidsskrift vedr. pathologi og terapeuti-ske bivirkninger.
Tumorpatologisk laboratorium:
Vækstkinetik og eksperimentel terapi
Human lunge- og brystkræft etableret in vitro og transplanteret til immun-inkompetente nude mus studeres med henblik på at kortlægge tumorernes biologiske karakteristika og følsomhed for stråle-, kemo- og endokrin terapi. Vækstkurver, isotop-mærknings teknik og flow cytometrisk DNA analy-se anvendes til detaljeret beskrivelanaly-se af tumorer-nes vækstkinetik, og med de fastlagte parametre som referencer studeres effekten af kendte såvel som nye anti-cancer terapeutika. Tumor vækstkur-ver konstrueres ved anvendelsen af et til formålet designet computerprogram, som endvidere be-regner terapi-induceret vækst-forsinkelse (specific growth delay), som er et mål for behandlingsef-fekt (lektor, dr.med. Mogens Spang-Thomsen, ad-junkt, dr.med. Nils Brünner, kandidatstipendiat, cand.med. Marianne Krarup).
Redaktionsvirksomhed: M.S.-T. er referee for en række internationale cancertidsskrifter. N.B. er re-feree for en række internationale cancer- og hor-montidsskrifter.
Vækstfaktorer og brystkræft
Undersøgelserne af brystkræft in vitro og trans-planteret til nude mus fokuserer på polypeptid vækstfaktorers regulation af tumorernes vækst og respons på endokrin terapi samt deres rolle i ud-vikling af multi-hormonel resistens (MHR) her-overfor. Molekylærbiologiske teknikker anvendes i karakteriseringen af gener, hvis aktivitet ændres
under endokrin manipulation og under udvikling af resistens. Resultater antyder, at en kortlægning af disse processer vil kunne udnyttes til rationel te-rapi af brystkræft. Endvidere isoleres de forskelli-ge cellepopulationer fra brystkræft og karakterise-res med hensyn til steroidhormon metabolisme, sekretion af proteolytiske enzymer og proliferative egenskaber (adjunkt, dr.med. Nils Brünner).
Eksperimentel in vivo NMR-spektroskopi I samarbejde med NMR-centret, Panum Institut-tet, studeres brystcancer og småcellet lungecancer in vitro og transplanteret til nude mus med NMR-spektroskopi under ubehandlet vækst samt under kemo- og stråle- og endokrin-terapi. Sideløbende undersøges tumorerne biokemisk med henblik på en uddybende beskrivelse af de energi-metaboli-ske forhold. Undersøgelserne har til formål at søge den non-invasive NMR-teknik etableret til prædiktion og tidlig monitorering af behandlings-effekt i kliniske og eksperimentelle systemer. End-videre anvendes metoden til farmakokinetiske stu-dier, hvor intratumorelle koncentrationer af cy-tostatika bestemmes (adjunkt, ph.d., cand.med.
Paul E.G. Kristjansen, kandidatstipendiat, cand.
med. Claus A. Kristensen).
Redaktionsvirksomhed: P.E.G.K. er referee for en række internationale cancertidsskrifter.
Tumor patofysiologi, farmakologi og metabolis-me Xenotransplantater anvendes til undersøgel-ser af metaboliske og fysiologiske forhold i huma-ne solide tumorer samt ændringer deri under adaptation til antineoplastisk terapi. Desuden ud-føres intratumorale farmakokinetiske undersøgel-ser af cytostatika med særlig vægt på at identificere parametre, der er bestemmende for optagelsen i tumorvævet af blodbårne stoffer. Dele af disse un-dersøgelser udføres under anvendelse af en til de aktuelle studier udviklet perfunderet tumormo-del. Arbejdet foregår i samarbejde med NMR-Cen-ter, Panum Instituttet, og Steele Laboratory for Tumor Biology, Harvard Medical School, Boston, USA.
Vækstfaktor receptorer i småcellet lungekræft I celle linier og xenotransplantater af småcellet lungecancer undersøges forekomsten af recepto-rer for epidermal growth factor (EGF) samt for transforming growth factor αog β(TGFα, TGFβ).
I tumor linier med påvist receptor indhold stude-res endvidere effekten af cytostatika og radiotera-pi på receptor profilen. Tilsvarende undersøges om receptor profilen påvirkes ved etablering af tu-morerne i in vitro og in vivo modelsystemer, og re-ceptor data relateres til tumorernes øvrige biologi-ske egenskaber. I cellelinier studeres endvidere funktionen af TGFβog den mulige tilstedeværelse
Patologi