Farmakologisk Institut
Forskningsprojekter:
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser: Basale mekanismer, diagnostik og medi-kamentel behandling.
1.1 Mediatorer fra mastceller menes helt eller del-vist at forårsage symptomerne ved allergiske lidel-ser af type I (høfeber, nældefeber, astma, etc.).
Udviklingen af nye lægemidler og behandlings-principper ved disse sygdomme er betinget af et nøje kendskab til de mekanismer, der medvirker i mastcellereaktionen. Rottemastceller kan isoleres til en næsten ren cellepopulation og er derfor vel-egnede til studier af cellulær funktionsregulation.
Sådanne undersøgelser er ikke blot af relevans for forståelsen af patofysiologiske mekanismer og be-handling ved allergiske sygdomme, men er af vi-dere interesse, idet analoge processer er væsent-lige for normalfunktion af en række celletyper og for patologiske reaktioner ved inflammation og malignitet. Undersøgelserne har specielt fokuse-ret på calciums og protein kinase C’s rolle i stimu-lus-respons koblingen (N. Grosman).
1.2 Mikroorganismer og deres produkter mistæn-kes for at spille en vigtig rolle for udløsning og for-værring af astma og andre luftvejslidelser. Vore un-dersøgelser tyder på, at dette skyldes deres evne til at inducere mediatorfrigørelse, eller forstærke en svag mediatorfrigørelse. Undersøgelserne forven-tes at kaste nyt lys over infektionsbetingede og ar-bejdsudløste lidelser både med hensyn til ny celle-biologisk viden, patogene mekanismer, nye be-handlingsmuligheder og sporing af skadelige stof-fer i arbejdsmiljøet. Vi har fundet, at bakterier og forskellige bakterieprodukter (LPS, peptidogly-kan) frigør histamin. Der er 3 mekanismer: En al-lergisk (IgE-medieret) og en ikke-alal-lergisk (to for-skellige mekanismer). En undersøgelse af deres betydning ved indeklimasyge i svinestalde og vandskadede bygninger med svampeproblemer er nu igang. Projektet satser desuden på en dybere-gående undersøgelse af de ikke-allergiske meka-nismer. En anden vigtig virkning er, at bakterie-produkter ligesom virus og mikrosvampe kan for-stærke (potensere) histaminfrigørelse. Mekanis-men ved potenseringen undersøges. Den skyldes muligvis karbohydrater, som indgår i bakterie- og svampesporevæggen, i LPS samt i influenza A
vi-rus. Her er glucan, galactan og poly-N-acetylgluco-samin af særlig interesse. Potenseringen ophæves af forskellige monosaccharider (galactose, N-ace-tylglucosamin m.m.). Foruden undersøgelse af mediatorfrigørelse fra basofile leukocytter, vil også lungemastceller og epiteliale celler opnået ved bronkoalveolær lavage blive undersøgt. Pa-tienter med astma, kronisk bronkitis, samt norma-le individer inkluderes. Da mikroorganismer sti-mulerer celler til frigørelse af cytokiner, vil cytoki-ners evne til mediatorfrigørelse og potensering li-geledes blive undersøgt. Undersøgelser af adhe-sionsmolekyler, essentielle for den allergiskinflam-matoriske proces, ønskes også medinddraget (S.
Norn, O. Larsen; nogle projekter i samarbejde med P. Stahl Skov, Referencelaboratoriet, H. Per-min, Rigshospitalet, S. Gravesen, ALK, T. Sigsgard, Arbejdsmedicinsk Institut, Århus, P. Clementsen, Gentofte Hospital, C.H. Mordhorst, Statens Se-rum Institut).
2. Kardiovaskulær og renal farmakologi 2.1 Faktorer med indflydelse på stofskifte hos myokardie cellekulturer
Undersøgelser af regulering af energimetabolis-men relateret til morfologiske forandringer hos kulturer af myokardieceller fra voksne rotter fortsættes. Metoder til at kvantitere morfologiske forandringer ved hjælp af computerteknologi er taget i brug. Indflydelsen af lægemidler med kendte effekter på calcium homeostase og ener-giomsætning, radikaldannende og radikalneutra-liserende stoffer, samt effekten af metaboliske sub-strater er studiets formål (Bertil Diamant i samar-bejde med stud. ph.d. Thomas Litman, Med.Fys.
Inst. og seniorstip. Lars Kayser, Med.-anat. Inst.).
2.2 Diuretikas farmakodynamik
Projektets formål er at belyse diuretikas tubulære og hæmodynamiske virkninger samt kompensato-riske modregulationsmekanismer (adaptationer) udløst af diuretikabehandling. Som forsøgsmodel anvendes ubedøvede rotter med permanente ka-tetre. I en længerevarende forsøgsrække har vi un-dersøgt mekanismer og tubulære lokalisationer for adaptationer under behandling med furose-mid og bendroflumetiazid. I fortsatte studier un-dersøges mekanismerne bag diuretikas synergisti-ske virkninger, herunder den postulerede supra-additive effekt af kombinationsbehandling med tiazider og loop-diuretika. Endvidere undersøges mekanismer for »diuretikaresistens« i patofysiolo-giske modeller og tiazidernes antidiuretiske virk-ningsmekanisme (S. Christensen, N. Lomholt, J.S.
Petersen, M. Shalmi, L. Grønbeck).
Farmakologi
179
2.3 Diuretikas antihypertensive virkningsmeka-nismer
Diuretikas antihypertensive effekt ved forhøjet blodtryk beror på en reduktion af den perifere karmodstand ved en ukendt mekanisme. Et ini-tialt natriumtab har været anset for en forudsæt-ning for virkforudsæt-ningen, men nye undersøgelser anty-der en blodtryksssænkende effekt af ikke-natriure-tiske doser. Et nyt projekt undersøger sammen-hængen mellem doseringsregimen, natriumba-lance og blodtryk ved behandling af hypertensive rotter. Endvidere undersøges, om antihypertensi-ve lipider fra nyremarantihypertensi-ven (medullipiner) er invol-veret i tiaziddiuretikas antihypertensive effekt (S.
Christensen, M. Shalmi, K. Haugan).
2.4 Lithiumclearance som markør for proksimal Na-reabsorption
Under normale fysiologiske forhold reabsorberes Lithium parallelt med NaCl og vand i nyrernes proksimale tubili, men kun i ringe udstrækning længere distalt i nefronet. Li clearance kan derfor benyttes som kvantitativt mål for udstrømningen af tubulusvæske fra de proksimale tubuli og – i for-bindelse med GFR bestemmelse – til beregning af proksimal og distal Na-reabsorption. Projektet har til formål af afprøve hypotesen om Li-ionens se-lektive proksimale reabsorption samt at vurdere under hvilke forhold hypotesen ikke er holdbar. I 1994 er påbegyndt studier over distal (amilorid-følsom) lithiumreabsorption ved kaliummangel (S. Christensen, M. Shalmi, M. Emamifar i samar-bejde med K. Thomsen, Aarhus Universitet).
2.5 Patofysiologiske mekanismer ved kronisk ny-reinsufficiens
Lithiumbehandling medfører hos nyfødte rotter interstitiel nefropati ledsaget af hypertension og kronisk nyresvigt. Modellen karakteriseres bl.a.
ved glomerulære forandringer, idet nogle glome-ruli hypertrofierer, medens andre, tilsyneladende atubulære glomeruli, atrofierer. Modellen danner basis for fortsatte studier over patogenesen for kronisk nyreinsufficiens. I 1994 afsluttedes et 40 ugers interventionsstudie over effekten af hy-droklortiazid og perindopril på progressionsha-stigheden (S. Christensen, M. Shalmi i samarbejde med Niels Marcussen, Patologisk Institut, Århus Kommunehospital).
2.6 Thiolers betydning for nitrogen oxid (NO) medieret vasodilatation
NO dannet i blodkarrenes endothel er en kraftig vasodilatator og af afgørende betydning for regu-lation af kartonus såvel i normalfysiologiske som patofysiologiske sammenhænge (f.eks. ateroskle-rose og iskæmisk hjertesygdom). Vi har tidligere
vist, at thioler (SH-holdige substanser) kraftigt po-tenserer virkningen af exogent tilført NO (fra f.eks. nitroglycerin). Aktuelle projekter, på isolere-de kar og i isolere-den etablereisolere-de in vivo rottemoisolere-del, un-dersøger bl.a. hvordan specifikke ændringer i thiolkoncentrationer påvirker den basale og re-ceptormedierede endogene NO-afhængige vaso-dilatation (H.E. Poulsen, S. Loft og S. Christensen i samarbejde med S. Boesgaard, J. Laursen og Al-dershvile, Med. Afd. B., Rigshospitalet).
2.7 Proteinuri ved akut myokardieinfarkt (AMI)
Akut proteinuri optræder i forbindelse med AMI.
Vi har etableret en rottemodel, hvor AMI fremkal-des ved afsnøring af koronararteriegrene og ud-viklet metoder til måling af albumin o.a. proteiner i rotteurin. Modellen vil blive anvendt til karakte-risering og belysning af mekanismerne ved post-AMI proteinuri (S. Christensen, J.S. Petersen i samarbejde med S.H. Nielsen, Sundby Hospital).
3. Neuropsykofarmakologi
3.1 Stemningsregulerende farmakas indflydelse på second messenger i hjernen
Lithium (Li), antidepressiva, el-stimulation og MAO-hæmmere påvirker ved kronisk behandling neurotransmitterreceptorers antal og funktion via second messenger systemer, f.eks. adenylat cyklase og fosfoinostid systemet. Der er fremsat den hypo-tese, at de nævnte behandlingers effekter på disse systemer medvirker til deres terapeutiske virknin-ger.
3.2 En række neurotransmitterreceptorer er kob-let til adenylat cyklaser. En central del af vore un-dersøgelser er at belyse de mekanismer, hvorved kronisk behandling med Li og antidepressiva påvirker cyklisk AMP (cAMP) dannelsen i rotte-hjernen. Ved hjælp af implanterede dialyseprober (mikrodialyse) undersøges cAMP dannelsen in vivo i hjernen hos vågne, frit bevægelige rotter. Vi har vist, at kronisk Li-behandling reducerer den ekstracellulære koncentration af cAMP i den dor-sale hippocampus hos levende dyr. De videre un-dersøgelser skal belyse Li’s og antidepressivas akutte og kroniske effekter in vivo på cAMP dan-nelsen i frontal cortex og hippocampus hos vågne, frit bevægelige dyr ved in vivo mikrodialyse (A.
Mørk, A. Geisler).
3.3 Serotoninfrigørelse i hjernen reguleres af præsynaptiske 5-HT-1Bautoreceptorer. Frigørelsen af serotonin reduceres også af somatodendritiske 5-HT1Areceptorer via en inhibitorisk virkning på serotonerg impulsflow. Yderligere regulerer α2
-adrenerge receptorer, lokaliseret på serotonerge nerveterminaler, frigørelsen af denne neurotrans-mitter. En potensering af den serotonerge neuro-transmission er sandsynligvis af betydning for Li’s og antidepressivas terapeutiske effekter. Et af vore projekter belyser Li’s og antidepressivas effekter på frigørelse af serotonin medieret af serotonerge og noradrenerge autoreceptorer i hjernen hos vågne, frit bevægelige rotter ved in vivo mikrodia-lyse (A. Mørk, A. Geisler).
3.4 En række neurotransmitterreceptorer er kob-let til fosfolipase C. En stimulation af disse recep-torer fører til dannelsen af diacylglycerol og ino-stitol 1, 4, 5-trisfosfat (1, 4, 5-IP3), som henholdsvis stimulerer protein kinase C og mobiliserer intra-cellulært Ca2+. Flere undersøgelser tyder på, at an-timanisk/antidepressiv behandling påvirker dan-nelsen af disse second messenger molekyler. I un-dersøgelsen belyses de kroniske virkninger af Li, karbamazepin, verapamil og valproat på neuro-transmitter-stimuleret fosfolipidmetabolisme i rot-tens cerebrale cortex og hippocampus (J. Thrane, A. Mørk, A. Geisler).
3.5 Psykofarmaka-inducerede ændringer i aktivite-ten af adenylat cyklase og fosfoinositid systemerne ændrer sandsynligvis fosforyleringen af proteiner af betydning for neurotransmissionen. Som led i vore psykofarmakologiske studier undersøges ef-fekten af Li, karbamazepin og antidepressiva på cAMP-afhængig protein kinase- og protein kinase C-induceret fosforylering af proteiner i rottehjer-nen. Fosforylerede proteiner (32P-mækede) sepa-reres ved SDS polyacrylamidgelelektroforese, hvorefter en visualisering af de fosforylerede pro-teiner opnås ved autoradiografi (J. Bitsch Jensen, B. Petersen, A. Mørk, A. Geisler).
3.6 Det antages, at der ved mani og depression er forandringer i impulsoverførslen mellem nerve-celler i hjernen, specielt i de nervebaner, der an-vender de monoaminerge neurotransmittere nor-adrenalin og serotonin. Giα-proteiner i cellemem-branen spiller en vigtig rolle for denne impuls-overføring. Formålet med dette projekt er at be-stemme mængderne af Gsα- og Giα-proteiner i cel-lemembranen hos patienter med depression, med eller uden samtidig tendens til mani, og sammen-ligne disse med raske kontrolpersoner. I under-søgelsen anvendes leukocytter som model for ner-vecellen (A. Mørk, J. Bitsch Jensen, A. Geisler, R.
Klysner og P. Sørensen, Frederiksberg Hospital).
3.7 Receptorstudier
Serotoninreceptorer samt receptorer for antide-pressive lægemidler på serotonintransportøren
undersøges eksperimentelt såvel som klinisk. De såkaldte selektive serotonintransporthæmmere, hvoraf der p.t. anvendes fem forskellige, vinder større og større udbredelse ikke alene som antide-pressiva, men også i behandling af angsttilstande, spiseforstyrrelser og forskellige former for mis-brug. Trods stoffernes, i det væsentlige, ensartede farmakodynamik, er det stadig uafklaret, om der er forskelle med hensyn til behandlingseffekt og bivirkninger. I en eksperimentel undersøgelse sammenlignes de fem serotonintransporthæmme-res receptorpåvirkninger dels hos normale dyr, dels hos dyr uden et serotonergt system. Som led i en række undersøgelser af vinterdepression og lys-behandling måles forskellige receptorer hos lysbe-handlede dyr. Målingerne udføres ved hjælp af kvantitativ autoradiografi med henblik på at kun-ne finde receptorændringer i specifikke hjerkun-ne- hjerne-områder. Klinisk er der ved hjælp af dissociations-kinetiske metoder udført en kvalitativ undersøgel-se af undersøgel-serotonintransportørens struktur hos 123 psykiatriske patienter og 20 kontrolpersoner. Der fandtes ingen afvigelser hverken individuelt eller på gruppebasis. Kvantitative målinger af seroto-nintransportøren på thrombocytter udføres på pa-tienter, der lider af depression, angsttilstande, spi-seforstyrrelser, alkoholmisbrug, patologisk spilleli-denskab og hyperkinetisk syndrom. Disse under-søgelser udføres i samarbejde med en række psy-kiatriske afdelinger og praktiserende psykiatere (Erling Mellerup, Per Plenge, Gitte Svendsen, Annu Suchdev, Lars Torup).
3.8 Associationssystemer, plasticitet og dyremo-deller
Vort arbejde fokuserer på funktionelle forhold omkring hjernens »associationssystemer«, pri-mært præfrontale og limbiske – herunder især hippocampale – strukturer. Specielt arbejdes med de funktionelle interaktioner mellem det præ-frontale og hippocampale system. Vi undersøger bl.a. hvorledes de strukturelt definerede præfron-tale og hippocampale systemer samt de neuroke-misk definerede cholinerge, catecholaminerge og serotonerge systemer bidrager til medieringen af et antal opgaver af typen »place learning«, samt hvorledes beskadigelse inden for et af de omtalte systemer påvirker funktionelle forhold inden for de øvrige systemer. En række delprojekter inden for denne forskningslinie beskæftiger sig med det neurale grundlag for informationslagring og der-med hukommelsens neurobiologi. Da det funktio-nelle samspil mellem på den ene side hjernens cholinerge system og på den anden side de seroto-nerge og noradreseroto-nerge systemer muligvis er af væ-sentlig betydning for symptomudviklingen i for-bindelse med Alzheimer’s demens, søger vi i en af
Farmakologi
181
vore hovedforskningslinier at udnytte vore resulta-ter og metoder inden for dette område til udvik-lingen af forbedrede dyremodeller for denne syg-dom. Vort dyremodelbaserede arbejde omkring Alzheimer’s demens søger dels at belyse det muli-ge neurale grundlag for demensudvikling og dels at udvikle og anvende forbedrede dyremodeller til afprøvning af nye farmakologiske behandlingsme-toder, som potentielt kan begrænse og sinke symp-tomudviklingen (J. Mogensen, G. Wörtwein, K.
Tølbøll Lauridsen og P. Ermens).
3.9 Synaptisk remodellering efter hjerneskader Rotter kan påføres hjerneskader ved et kontrolle-ret stempelslag direkte på den blottede frontale hjernebark. Vi finder et fald i koncentrationen af de synaptiske markører NCAM, D3, cholin acetyl-transferase og neuronspecifik enolase 3 dage efter slaget. Samtidigt stiger NCAM/D3 forholdet, hvil-ket indikerer kompenserende synaptisk remodel-lering. Aktivering af astrocytterne viser sig som en stigning i koncentrationerne af GFAP og glutamin syntetase med et maximum 7 dage efter slaget.
Denne læsionsmodel planlægges anvendt til stu-dier af farmakologisk intervention efter mekani-ske skader på hjernen (L.I. Hansen og O.S. Jør-gensen i samarbejde med S.W. Hoffman, Z. Fulop og D.G. Stein, Rutgers Univ., Newark).
3.10 Beta amyloid peptidets (BAPs) toksicitet Frontal hjernebark biopsier fra en lille gruppe pa-tienter mistænkt for at lide af normal tryks hydro-cephalus kunne inddeles i biopsier med og uden tegn på amyloide udfældninger. Det viste sig, at patienter med BAP i hjernebarken også havde nedsat aktivitet af hjernens kolinerge system (ChAT), nedsat koncentration af D3-protein (vist af OSJ at være identisk med det visikulære fusions-protein SNAP-25), og øget synaptisk remodelle-ring målt ved øget NCAM/D3. Der ser ud til at være en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af BAP i form af plaques og skader på neuroner. Dis-se obDis-servationer antyder, at dannelDis-sen af plaques spiller en væsentlig rolle i udviklingen af Alzhei-mer’s demens (O.S. Jørgensen, i samarbejde med G. Waldemar og M. Juhler, Rigshospitalet).
3.11 Kvantitativ bestemmelse af mRNA Kompetitiv »reverse transcriptase polymerase chain reaction« (RT-PCR) giver mulighed for at følge expressionen af udvalgte gener på mRNA ni-veau. For at kalibrere PCR reaktionen coamplifice-res en kompetitiv template. Denne template deler primersæt med target templaten, men er konstrue-ret sådan at den størrelsesmæssigt er mindre. Med kompetitiv RT-PCR er expressionen af mRNA for NMDA receptorens obligatoriske subunit
(NMD-AR1) blevet fulgt i primære kulturer af cerebellære granulaceller, udsat for forskellig farmakologisk påvirkning (H.S. Mogensen og O.S. Jørgensen).
4. Lægemiddelbivirkninger
Projektet The incidence of serious diseases with frequent iatrogenic aetiology in European coun-tries er fortsat med færdiggørelse af publikationer med deltagelse af lægerne Morten Andersen og David Gaist som forskningsmedarbejdere. Et nyt samarbejdsprojekt, støttet af bevilling fra EU’s Biomedicinske forskningsprogram: Adverse Drug Reactions (ADR) signal analysis project (ASAP), er påbegyndt med deltagelse af bl.a. professor Ralph Edwards, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala, og med-arbejdere fra IMS International Drug Monitoring, London. Formålet er at udvikle proceduremæssi-ge og statistiske metoder til vurdering af ADR sig-naler fra WHO databasen i Uppsala i relation til demografiske data, bl.a. fra IMS databasen. Det forventes at resultere i et system til vurdering af ADR signaler i EU og andre regioner på et viden-skabeligt grundlag, som sikrer at høj-risiko situa-tioner for nye lægemidler identificeres tilstrække-lig tidtilstrække-ligt til at lægemiddelkatastrofer af større om-fang kan forebygges (JSS).
5. Klinisk farmakologi Se Rigshospitalets oversigt.
6. Toksikologi og miljømedicin
6.1 Fakultetet har stimuleret området ved kaldel-se af professor i medicinsk toksikologi
(H.E. Poulsen).
Hovedvægten i det toksikologiske-miljømedicin-ske program er lagt på reaktive metabolitters ska-delige virkninger, herunder også skaska-delige virk-ninger af reaktive oksygen species (oksidativ stress). Hovedformålene har været 1) at udvikle og anvende non-invasis metodologi til at bestem-me bestem-menneskets specifikke kapaciteter til at aktive-re og inaktiveaktive-re xenobiotika og ilt, især ved speci-fik bestemmelse af cytokrom P450 isoenzym aktivi-tetsbestemmelse og bestemmelse af oksidativ mo-difikation af DNA, 2) at undersøge toksiske meka-nismer in vitro, og 3) at undersøge effekten af an-tioxidanter.
Med dette operative batteri af non-invasive me-toder er der udført nogle populationsstudier, som har identificeret og kvantiteret en række påvirk-ninger. Gruppen indgår med disse metoder i den danske regerings Strategiske Miljøforskningspro-gram 1993-1996 i et center: Biokemisk og Arbejds-medicinsk Epidemiologi. Det overordnede formål med dette center er at skabe tradition for
anven-delse af toksikologiske, biokemiske og moleky-lærbiologiske metoder i epidemiologiske under-søgelser (K. Vistisen, J. Lykkesfeldt, H. Priemé, T.
Jingsheng, M. Thomsen, S. Loft, H.E. Poulsen).
Herudover arbejder gruppen dels selvstændigt og dels i samarbejde med udenlandske institutio-ner med paracetamols toksiske mekanisme (D.W.
Roberts, Michael S. Thomsen, National Center for Toxicological Research, USA og Medicinsk Afd. A, Rigshospitalet), sulfhydrylers betydning for dan-nelse af nitrogenoksid (EDRF) (A. Meister, Cor-nell University, New York, USA og Medicinsk Afd.
B, Rigshospitalet), oxidativt stress og DNA-beska-digelser in vivo (G.B. Cororan, University of New Mexico, Albuquerque, USA) og kemisk induceret spindelapparatforstyrrelser (Agneta Öfeldt, Stock-holm, Sverige og J. Döhmer, University of Munich, Tyskland).
6.2 Organiske opløsningsmidlers toksiske effek-ter
Målet med projekterne er at finde biokemiske og morfologiske ændringer i CNS, der forklarer de symptomer, der ses efter eksposition med organi-ske opløsningsmidler og at undersøge, om ekspo-sition under graviditet med organiske opløsnings-midler påvirker fostret varigt. På grund af deres li-pofile egenskaber optages organiske opløsnings-midler let i nervesystemet, og en lang række un-dersøgelser indikerer, at specielt nervecellemem-branens funktion ændres. For at klarlægge en mu-lig sammenhæng mellem opløsningsmidler, der mistænkes for neurotoksicitet og påvirkning af nervecellemembranen, undersøges hyppigt an-vendte opløsningsmidlers effekt på nervecelle-membranens funktion, bedømt udfra ATPase-akti-vitet, »membranfluidity« samt nervecellens intra-cellulære calciumkoncentration målt med FURA-2-teknik. Ved arbejdet opdagedes en uventet stor lækage af FURA2 over cellemembranen, når cel-len stimuleres under eksponering med opløs-ningsmiddel. Da samtidig eksposition med flere opløsningsmidler er et velkendt problem i er-hvervslivet, gennemføres et projekt, hvor interak-tionen mellem to opløsningsmidler undersøges in vitro (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen). I samarbejde med cand.scient. U. Hass og cand.med. vet S.
Lund (AMI) undersøges udvalgte opløsningsmid-lers effekt på hjernen efter eksposition i fosterpe-rioden. En mulig effekt søges klarlagt med samme parametre som ovenfor. I samme forbindelse un-dersøges NMP’s kinetik (S. Edelfors, A. Ravn-Jon-sen, U. Hass, S. Lund).
7. Anæstesiologiske undersøgelser
Tracehealkatetres cuff, som tætner mellem luftrør og kateteret er enten højvolumencuffs, som ligger
i folder på luftrørets væg, eller lavvolumencuffs, hvis membran skal strækkes for at tætne. I labora-torieforsøg er funktionen af de to typer cuffs un-dersøgt ved hjælp af to typer modeltracheae, som har en elasticitet svarende til det normale luftrørs ved overtryksventilation, dels under indblæsnings-fasen og dels under udåndingsindblæsnings-fasen. Med en ny-udviklet monitor er cuffens lateraltryk mod luft-rørets væg målt i disse modelforsøg. Når højvolu-mencuffs tætner luftrøret under overtryksventila-tion, har cuffen under indblæsningsfasen ofte et højt tryk, som kan hindre luftrørets blodforsy-ning. Under udåndingsfasen falder cufftrykket, så gennemblødningen sikres, men ikke mere end at aspiration forhindres. Denne funktion kræver en tilstrækkelig stor diameter af cuffen. Den minima-le diameter for korrekt funktion er bestemt i labo-ratorieforsøg (N. Lomholt).
Øvrige aktiviteter:
A. Formand for Sundhedsstyrelsens Bivirknings-nævn (JSS).
B. Formand for Bekæmpelsesmiddelrådet under Miljøstyrelsen (JSS)
C. Medlem af Sundhedsstyrelsens Registrerings-nævn (JSS).
D. Sekretær for Sundhedsstyrelsens Registre-ringsnævn (SL). Medlem af WHO’s arbejds-gruppe for ATC/DDD spørgsmål (SL). Med-lem af EU’s udvalg for miljøvurdering af læge-midler (SL).
E. Medlem af EU’s udvalg vedr. lægemiddelsik-kerhed (JSS).
F. Formand for arbejdsgruppen vedr. Pharmaco-vigilance under EU’s udvalg for farmaceutiske specialiteter (JSS).
G. Medlem af European Science Foundation, Toxiology Steering Committee (JSS).
H. Formand for Dansk Standards Standardise-ringsudvalg for anæstesiapparatur S.104 (NL).
I. Redaktør af Pharmacology & Toxiology (JSS).
Redaktør af The Clinical Investigator, Clinical Pharmacology Section (SL).
J. Editorial Board:
Annals of Agricultural and Environmental Me-dicine (SN)
Eur. J. Pharmacol. (SN) Lithium (SC)
Pharmacology and Toxicology (BD) Pharmacogenetics (HEP)
Journal of Molecular Medicine (SL)
K. Bestyrelsesmedlem, ATV-instituttet, Dansk Toksikologicenter (HEP).
Bestyrelsesmedlem Dansk Selskab for Hepato-logi (HEP).
Bestyrelsesmedlem Dansk Selskab for Farma-kologi og ToxiFarma-kologi (SC).
Farmakologi
183
Medlem af Excecutive Committee, Pharmaco-logy and ToxicoPharmaco-logy (HEP).
Medlem af Det rådgivende Forskningsudvalg for Arbejdsmiljøinstituttet (HEP).
Medlem af Det strategiske Miljøforskningspro-gram (HEP).
Medlem af Det rådgivende Forskningsudvalg for Sundhedsministeriets Miljømedicinske Center (HEP). Formand for Rektors udvalg for ADB-teknik (SL).
L. Medlem af:
Medlem af bedømmelsesudvalg vedr. professo-rat i toksikologi, Kgl. Veterinær og Landbohøj-skole og farmakologi ved Danmarks famaceuti-ske Højskole (JSS).
Fakultetets forskningsudvalg (SC).
Formand for fakultetets ph.d.-udvalg (HEP).
Arbejdsgruppen for arbejds- og miljømedicin (SL/HEP).
Arbejdsgruppen om antioxidanter. Lægefore-ningens ernæringsråd (HEP). Næstformand i Dansk Selskab for Arbejds- og Miljømedicin (SL).
Studienævnet for Medicin (NG). Studienæv-nets pædagogiske arbejdsgruppe (NG). For-mand for Evalueringsudvalget og for dets ar-bejdsgruppe for medicin (NG). Humanbiolo-gisk studienævn (SE). Formand for KBS (SE).
Styringsgruppen for læreanstalternes Fælles Miljøkursus (SE).
Hovedsikkerhedsudvalget (SE). Biblioteksud-valget (SL).
Informationsteknologiudvalget (SL).
M. Modtager af European College of Neuro-psychopharmacology Fellowship Award 1994, Jerusalem, oktober 1994 (AM).
N. Indbudt til at holde åbningsforelæsning ved NORDTOX mødet i Rebild, 20. maj 1994 (JSS).
O. Vurdering af:
Doktordisputats: H.J. Nielsen, Hvidovre Hospi-tal: The effect of histamine type-2 receptor an-tagonists on post-traumatic immune compe-tence (SN).
Doktordisputats: Jesper Havdrup Svendsen, Med.Afd. B., Rigshospitalet (HEP).
Doktordisputats: Niels Oluf Breum, Arbejds-miljøinstituttet (HEP).
Ph.d.-afhandling, Arbejdsmiljøinstituttet (HEP).
Ph.d.-afhandling, Med.Afd. B., Rigshospitalet (HEP).
Ph.d.-afhandling, Odense Universitet, Køben-havns Universitet (SL).
Ph.d.-afhandling, Københavns Universitet (SN).
Ph.d.-afhandling, LS-KVL (SE).
Ph.d.-afhandling, Københavns Universitet (SC).
Seniorforskervurdering: Arbejdsmiljøinstitut-tet (HEP).
Speciale, humanbiologi: Thora Bødvarsdottir, Novo (HEP).
Lektor/adjunktbedømmelse på Institut for So-cialmedicin (SL).
Lektor ved arbejdsmiljørapport (SL).
Stab:
VIP:Antal årsværk: 15.
Professorer: B. Diamant, H.E. Poulsen, J.S. Schou.
Lektorer: S. Christensen, S. Edelfors, A. Geisler, N.
Grosman, O.S. Jørgensen, S. Loft, N. Lomholt, E.
Mellerup, S. Norn, P. Plenge, A. Ravn-Jonsen (in-stitutleder).
Adjunkt: A. Mørk.
Fondslønnede VIP: Cand.scient. V. Beltoft, cand.
scient. L.I. Hansen, cand.scient. I.E. Larsen, lic.
techn. J. Lykkesfeldt, cand.scient. H. Schmidt Mo-gensen, mag.art. J. MoMo-gensen, dipl.psych. G.
Wörtwein.
Kandidatstipendiater: O. Larsen, H. Priemé, M.
Shalmi, M. Thomsen, K. Vistisen.
Specialestuderende: L. Christensen, M. Emamifar, J. Bitsch Jensen, S. Ryttergaard Johansen, B. Peter-sen, C.V. RasmusPeter-sen, L. Ringby, A. Suchdev, G.
Svendsen, J. Thrane, L. Torup.
Videnskabelige studentermedarbejdere: L. Grøn-beck, K. Haugan, T. Jonassen, P. Nielsen, S. Traut-ner.
Gæsteforskere: Cand.med. S. Boesgaard (Rigsho-spitalet), kulturaftalestip. Tuo Jingheng (Kina), cand.pharm. K. Kristensen, (Danmarks farmaceu-tiske Højskole), cand.med. J. Bech Laursen, ph.d.
J.S. Petersen.
TAP:Antal årsværk: 15,1.
Sekretærer: A.M. Broberg, M. Jacobsen, L. Juel.
Laboranter: B. Guldhammer Bennike, G. Center-vall, P. Elsman, H. Fenger-Eriksen*, A. Francker, L. Gertman, D. Glendrup, A. Haumann, A.
Jensen*, L. Kolster, M. Nielsen, E. Philipson, L.
Reiff (* delvist fondslønnede).
Fondslønnede laboranter: A. Hansen, B. Lind-quist (udlært i året), L. Otto.
Laborantelever: I. Duncan (udlært i året), C.
Krumback.
Betjente: O. Madsen, S. Pedersen.
Finmekanikerelev: D.A. Munch.
Ph.d.-afhandling:
Afhandlingens opbevaringssted angivet i parentes efter titlen.
Jensen, Klaus Gjervig: Chemical induction of spindle disturbances. Studies of the modulating
effect of cytochrome P450 by use of transfected cell lines (Biblioteket, Farmakologisk Inst.) Publikationer:
Andersen, M., Schou, J.S.: Are H2receptor antago-nists safe over the counter drugs? British Medi-cal Journal Vol 309, s. 493-494, England 1994.
–, Schou, J.S.: Over-the-Counter Availability of the H2-Antagonists. Safety Implications. New Ethi-cals November, s. 23-29, New Zealand 1993.
Arranz, B., Mellerup, E., Plenge, P.: Brain 5-HT1A, 5-HT1D, and 5-HT2receptors in suicide victims.
Biol Psychiatry 35, s. 457-463, 1994.
Balázs, R., Jørgensen, O.S.: Down’s syndrome and S-100 protein. i: Biology and Pathology of Astro-cyte-Neuron Interactions, Fedoroff, S., Juurlink, B.H.J., Doucette, R., s. 383-393, New York 1993.
Bjerregaard, A., Jørgensen, O.S.: Ontogeny of the cell adhesion molecule L1 in the cerebellum of weaver and reeler mutant mice. Neurochemical Research Vol 19, No 7, s. 789-793, USA 1994.
Boesgaard, S., Aldershvile, J., Poulsen, H.E., Loft, S., Anderson, M.E., Meister, A.: In vivo-induced nitrate tolerance is not associated with deple-tion of arterial or venous thiol levels. Circula-tion Research 74, s. 115-120, USA 1994.
–, Iversen, H.K., Wroblewski, H., Poulsen, H.E., Frandsen, H., Kastrup, J., Aldershvile, J.: Alte-red Peripheral Vasodilator Profile of Nitrogly-cerin during Long-Term Infusion of N-Acetyl-cysteine. J Am Coll Cardiol 23, s. 163-169, USA 1994.
Christensen, C.B.: The Opioid Receptor Binding Profiles of Ketobemidone and Morphine. Phar-macology & Toxicology 73, s. 344-345, Danmark 1993.
Dam, H., Molin, J., Bolwig, T.G., Wildschiødtz, G., Mellerup, E.T.: Development of winter depres-sion and the effect of light therapy. Nordic Journal of Psychiatry Vol 48, No 2, s. 75-79, Oslo, Norge 1994.
–, Mellerup, E.T.: Vinterdepression og lysbehand-ling. Ugeskrift for Læger 156/41, s. 5994-5998, Danmark 1994.
Fischer-Nielsen, A., Jeding, I.B., Loft, S.: Radiation induced formation of 8-hydroxy-2’-deoxyguano-sine and its prevention by scavangers. Carcino-genesis 15, s. 121-126, Oxford, UK 1994.
Gaist, D., Andersen, M., Schou, J.S.: The use of po-pulation-based mortality and morbidity data in pharmacovigilance. A report on the pilot pro-ject: The Incidence of Serious Diseases with Frequent Iatrogenic Aetiology in European Countries. Institutpublikation 1994, 1-111 s.
–, Andersen, M., Schou, J.S.: The use of popula-tion based mortality and morbidity data in phar-macovigilance. i: European Medicines
Re-search, G.N. Fracchia (ed), s. 295-299, Holland 1994.
Glavind, L., Moe, D., Klausen, B., Diamant, B.: Ef-fekt af ubiquinon (coenzym Q10) på marginal parodontitis. Tandlægebladet 98, nr. 6, s. 287-292, Danmark 1994.
Grosman, N.: Influence of DPPE on histamine re-lease from isolated rat mast cells. Agents Ac-tions 41, s. 1-4, Basel 1994.
Gyntelberg, F., Suadicani, P., Wohlfahrt N.J., Skov, P., Valbjørn, O., Nielsen, P.A., Schneider, T., Jør-gensen, O., Wolkoff, P., Wilkins, C.K., Gravesen, S., Norn, S.: Dust and the Sick Building Syn-drome. Indoor Air, s. 223-238, Danmark 1994.
Hallas, J., Harvald, B., Worm, J., Beck-Nielsen, J., Gram, L.F., Grodum, E., Damsbo, N., Schou, J.S., Kromann-Andersen, H., Frølund, F.: Drug related hospital admissions. Results from an in-tervention program. European Journal of Clini-cal Pharmacology 45, s. 199-203, New York, USA 1994.
Hasbak, P., Søndergård, L., Shalmi, M., Christen-sen, S.: Lithiuretic and Natriuretic Dose-Re-sponse Curves following constant Intravenous Administration of Furosemide to Euvolaemic Rats. Pharmacology & Toxicology. Short Com-munication 75, s. 395-398, Danmark 1994.
Jensen, N.H., Lauritzen, L., Lunde, M., Eriksen, J., Plenge, P., Mellerup, E.T.: Platelet paroxetine binding in depressed and nondepressed chro-nic pain patients. Acta Psychiatrica Scandinavi-ca 90, s. 141-144, Denmark 1994.
Jørgensen, A., Christrup, L.L., Fullerton, A., Chri-stensen, C.B., Bundgaard, H.: Prolonged Re-lease from the Injection Site of Morphine from Morphine Etsers in an Oil Vehicle given by In-tramuscular Injection to Pigs. Pharmacology &
Toxicology. Short Communication 75, s. 319-320, Danmark 1994.
Jørgensen, O.S.: Neural cell adhesion molecule and D3 protein in the cerebellum of weaver mu-tant mice. Int J Devl Neuroscience Vol 12, No 3, s. 213-225, England 1994.
–, Balázs, R.: Plastic neuronal changes in Alzhei-mer’s disease associated with activation of astro-cytes and enhanced neurotrophic activity. i:
Alzheimer’s Disease: Advances in Clinical and Basic Research, Corain, B., Iqbal, K., Nicolini, M., Winblad, B., Wisniewski, H., s. 189-198, 1993.
Karlsson, J., Diamant, B., Theorell, H., Folkers, K.:
Ubiquinone and α-tocopherol in plasma;
means of translocation or depot. Clinical Invest-igation Supplement to volume 71, issue 8, s.
584-591, 1993.
–, Liska, J., Gunnes, S., Koul, B., Semb, B., Åström, H., Diamant, B., Folkers, K.: Heart muscle
Farmakologi