I det følgende præsenteres og analyseres dr. med. David L. Sacketts definition på evidensbaseret medicin (EBM). Efterfølgende vil evidensbegrebet og EBM bruges, med empirien fra Wennerholmstudiet, til analyse og diskussion.
EBM defineres af dr. med. David L. Sackett som den samvittighedsfulde, eksplicitte og saglige brug af det bedste og nyeste foreliggende evidens, i forhold til at træffe beslutninger omhandlende plejen/behandlingen af individuelle patienter (1996, s. 71). I forhold til projektets problemformulering, betyder dette at finde den bedste evidens omkring perinatal mortalitet ved post term graviditet. Derefter at bruge denne evidens i forhold til at træffe beslutninger omkring plejen af den enkelte gravide der er gået over termin. Der ligger en yderligere dimension til den ovenstående definition af EBM. Det at praktisere EBM betyder at integrere individuel klinisk ekspertise med den bedste tilgængelige eksterne kliniske evidens fra en systematisk søgen efter denne (ibid). Ved klinisk ekspertise menes klinikerens egenskab til at kommunikere på relevant niveau, og egenskab til at vurdere eller bedømme situationer ud fra erfaring og klinisk praksis. I klinisk ekspertise ligger også at man tankefuldt og medlidenhedsfuldt bruger den individuelle patients bekymringer, rettigheder og præferencer, når man træffer beslutninger omkring deres helbred (Sackett 1996, s. 71). Ved bedste tilgængelige kliniske evidens menes bl.a. klinisk relevante studier, oftest funderet i den medicinske videnskab, men specielt fra patientcentreret klinisk forskning omhandlende
15 rigtigheden og præcisionen af diagnostiske tests. Her menes for eksempel RCT‟er. At evidensen skal være ekstern betyder at den kan invalidere tidligere accepterede behandlinger og erstatte dem med nye, som er mere funktionelle, præcise, effektive og sikre (ibid, s. 72). For jordemoderen betyder dette, at hun i praksis arbejder med tre hovedelementer, når hun skal vejlede omkring post term graviditet og perinatal mortalitet.
Den bedste tilgængelige evidens, hendes egen erfaring, og den gravides ønsker. I denne del af opgaven vil der blive lagt vægt på det første element, nemlig den bedste tilgængelige evidens. Det spørgsmål der bør stilles i forhold til at finde ud af mortalitetsraten vil være af kvantitativ natur, fordi svaret kan findes i studier der undersøger om der findes en sammenhæng imellem post term graviditet og perinatal mortalitet. Fordi evidensen hele tiden opdateres og nyere studier publiceres, skal man som jordemoder være omstillingsparat, villig til at forkaste gamle metoder og holde sig ajour med den nyeste evidens.
RCT‟er og specielt metaanalyser er sandsynligvis bedre til at informere os omkring evidens i medicinsk praksis, og ikke at mislede os. De er derfor blevet en gylden standard inden for bedømmelse af en behandling (Sackett, 1996, s. 72). I projektets vil RCT‟er og metaanalyser være relevante til at finde vores svar på det første del af vores problemformulering. Ifølge Sackett er EBM ikke forbeholdt RCT‟er og metaanalyser. Det handler om at søge og finde den bedste eksterne evidens der findes til besvarelse af ens kliniske spørgsmål (ibid). Hvis man derfor som jordemoder har et klinisk spørgsmål, der kræver et ikke-kvantificerbar svar, skal man søge evidens der svarer på spørgsmålet ud fra spørgsmålets præmis. Ud fra denne betragtning vil vi i denne opgave have svar på hvordan jordemoderen bruger evidensen i mødet med kvinden. Dette spørgsmål lægger op til mange forskellige svar, dog mest af en forklarende natur, frem for en kvantificerbar natur, og derfor vil et kvalitativt studie være mere fordelagtigt at anvende.
Ifølge Sackett kan evidens informere, men aldrig erstatte klinisk ekspertise, og det er i sidste ende ekspertisen, eller eksperten, der beslutter hvorvidt evidensen overhovedet skal applikeres til den individuelle patient, og i så fald hvordan den skal applikeres i den kliniske beslutning (Sackett 1996, s. 72). Fører vi dette udsagn over på vores problemstilling og problemformulering siger Sackett altså, at det i sidste ende er eksperten, her jordemoderen, der skal arbejde med evidensen men ikke være en slave af den. Jordemoderen vurderer om den kan føres over på kvinden, og hvordan den skal dette med kvindens bekymringer, rettigheder og præferencer for øje. Sackett tilføjer, at på samme vis må enhver retningslinje blive integreret med individuel klinisk ekspertise i beslutningen om hvorvidt og hvordan den passer til patientens tilstand og præferencer, og derefter om det skal gennemføres (ibid). Det betyder at jordemoderen heller ikke kan følge retningslinjer alene. Hun skal altid have de
16 andre elementer medinddraget. EBM er ikke ”kogebogsmedicin”, idet alle de definerede elementer skal inkorporeres og kan derfor ikke bruges slavisk og rutinepræget (ibid). Som jordemoder i praksis kan dette være svært at efterleve, men man bør forsøge på det, hvis man vil arbejde evidensbaseret. Sackett skriver, at en god kliniker bruger både individuel klinisk ekspertise og den bedste foreliggende eksterne evidens. Brugen af det ene element uden det andet vil aldrig være nok (Sackett 1996, s. 72). Uden klinisk ekspertise vil praksis blive tyranniseret af evidensen, for selv den bedste evidens kan være uoverførbar eller upassende for den individuelle patient. Men uden evidensen risikerer praksis at blive uddateret og skadelig for patienten (ibid). Det er altså essentielt at jordemoderen ikke underkues af at se på et enkeltstående element. Hun skal sagligt bruge sin kliniske ekspertise med evidensen, hvis hun vil have de bedst mulige resultater ud af hendes rådgivning.
For at opsummere, skal jordemoderen finde den bedste foreliggende evidens omkring perinatal mortalitet. I vores søgestrategi har vi forsøgt at efterleve Sacketts præmis for EBM, og dermed søgt efter studier der er relevante i forhold til vores kliniske spørgsmål. Vi har fundet frem til at dette skal være besvares ved hjælp af et kvantitativt studie. Dette skal kun bruges i samspil med jordemoderens kliniske ekspertise og erfaring omkring ukomplicerede gravide og deres ønsker, for at praktisere EBM. For at afgrænse os vil vi i det følgende ikke forholde os yderligere til jordemoderens kliniske ekspertise, eller kvindens ønsker.
17 4.2 Præsentation af teori til kritisk læsning af kvantitative studier af Andersen og Matzen.
Videnskabelig forskning opdeles og klassificeres i evidensgrader. Rangeringen fortæller os om studiets kvalitet (styrke) og dets evidens. Det betyder at forskellige studiedesign og publikationstyper tillægges forskellig vægt, og at et svagere forskningsdesign viger for et der er stærkere (Andersen&Matzen 2007, s. 55, 57).
Publikationstype Evidens Styrke
Metaanalyse eller en systematisk oversigt af RCT´er Randomiseret kontrolleret studie (RCT) mortalitet. For at gøre dette, er det afgørende at vi bruger et studie med et forskningsdesign som passer til vores problemstilling. Da metaanalyse ligger højest i evidenshierarkiet var det derfor givet at bruge denne type forskningsmetode til besvarelse af vores problemformulering.
4.2.1 Analyseredskaber
For at forstå hvilke begreber der bruges som analyseredskaber i Wennerholmstudiet, vil disse defineres i det følgende.
RCT er det optimale forskningsdesign hvis man ønsker at undersøge en behandling, da den minimerer en række bias idet at undersøgelsesgruppen er randomiseret og i de fleste tilfælde forsøgt blindet (Andersen&Matzen 2007, s. 59, 64). Ulemperne ved RCT‟er er dog at den ofte er dyr at lave, og der kan opstå etiske problemstillinger i forhold til randomiseringen (ibid, s. 64).
Metaanalyse. En metaanalyse er et studie der systematisk indhenter undersøgelser efter bestemte kriterier og udregner statistisk det fundne data i en samlet oversigt (Andersen&Matzen 2007, s. 139-140). En systematisk oversigtsartikel får status som en
18 metaanalyse når data fra de inddragede studier er homogene; dvs at populationen;
interventionen og effektmålene i undersøgelsen bestræbes på at være ens (ibid, s. 145, 210). Formålet ved at analysere en metaanalyse er at få et overblik over effekten af en specifik intervention (ibid, s. 145).
Randomisering betyder at deltagerne fordeles tilfældigt i en interventionsgruppe og en kontrolgruppe. Dette skal sikre at de to grupper i udgangspunktet er sammenlignelige, således at en eventuel senere forskel mellem grupperne, i det effektmål der er valgt, alene kan tilskrives interventionen (Andersen&Matzen 2007, s.60).
Intention to treat analyse betyder at alle deltagere der blev randomiseret i et studie, bliver medregnet i statistisk analyse, om de gennemførte studiet eller ej. Dette gøres for at beholde randomisering af studiepopulation (Andersen&Matzen 2007, s. 208).
Blinding vil sige at sikre sig mod subjektiv indblanding fra sundhedpersonalet og deltagerne, da begge grupper kan have forventninger til interventionen og således påvirke effektmålet der undersøges for. Dette kan man forsøge at undgå ved at enkeltblinde en af parterne (sundhedspersonale eller deltagere), eller ved at dobbeltblinde (begge parter blindes) (Andersen&Matzen 2007, s. 60).
Bias er systematiske fejl der kan påvirke/skævvride resultaterne og dermed det sande resultat i studiet. Bias kan opstå på grund af fejl eller mangel i studiets design eller udførelse.
Fejlene skyldes dermed ikke tilfældigheder. Der kendes mange former for bias. Fx:
selektionsbias, publikationsbias, sprogbias etc. (Andersen&Matzen 2007, s. 206).
Confounder betyder en sammenblanding eller forveksling, som ofte bruges inden for epidemiologien om forveksling af årsager. Det er en faktor der kan være en selvstændig årsag til udfaldet (Andersen&Matzen 2007, s. 206).
Relativ Risiko (RR) er forholdet mellem den absolutte risiko for en negativ begivenhed, når en risikofaktor er tilstede, og den absolutte risiko for en negativ begivenhed, når denne risikofaktor ikke er tilstede. Den udregnes ved at dividere risiko for et udfald i interventionsgruppen med risikoen for udfald i kontrolgruppen. RR<1 betyder lavere risiko i interventionsgruppen, RR=1 betyder ingen forskel og RR>1 betyder højere risiko i interventionsgruppen (Andersen&Matzen 2007, s. 91, 212).
19 Confidensintervallet (CI) Da man ikke har hele populationen, men et udvalg, er der en vis usikkerhed ved det udsagn, der fås om populationen i forhold til at have undersøgt hele populationen. Man er nødt til at regne med at resultatet er påvirket af tilfældigheder. Denne usikkerhed prøver man at udtrykke ved at opgive et resultat som et interval omkring det faktiske resultat. Hvis dette interval inkluderer 1, er der ikke signifikant effekt af behandlingen. Hvis hele intervallet er større end 1, ville behandlingen have været signifikant dårligere end ingen behandling. Hvis hele intervallet er under 1 vil der være signifikant effekt af behandlingen. Ved 95% CI får man det interval indenfor hvilket, det er 95 % sandsynligt at populationens middelværdi eller RR ligger (Andersen&Matzen 2007, s. 91).
4.3. Præsentation og analyse af “Induction of labor versus expectant
management for post-date pregnancy: Is there sufficient evidence for a change i clinical practice” af Ulla-Britt Wennerholm
I dette afsnit præsenteres der og løbende analyseres for Induction of labor versus expectant management for post-date pregnancy: Is there sufficient evidence for a change i clinical practice (Wennerholm et al. 2009) for at besvare første del af vores problemformulering.
Dette gøres med henblik på at undersøge studiets validitet og om der er sufficient evidens for øget perinatal mortalitet ved post term graviditet, vurderet ud fra igangsættelse i GA41+ eller afventende behandling med regelmæssig kontrol af fosteret. Studiet måler på andre parametre end den perinatale mortalitet men vi har, i lyset af vores problemformulering, valgt at afgrænse det til den perinatale mortalitet, hvorfor andre parametre ikke analyseres. I det følgende redegøres der for- og analyseres studiets: formål, design, inklusionskriterier, datamateriale, analysestrategi, dets resultater og konklusion. Slutteligt vurderes studiets overførbarhed til dansk kontekst.
4.3.1Studiets formål
Formål er at sammenligne de perinatale og maternelle udfald ved elektiv igangsættelse versus afventende behandling for graviditet ved GA41+. De har søgt i relevante databaser og kun inkludere RCT-studier og systematiske oversigtsartikler. Tre eller flere læsere (reviewers) gennemgik og evaluerede selvstændigt alle de inddragede studier. Derefter blev data behandlet med Review Manager Software. Metaananalysens inkluderede og analyserede studier fandt at elektiv igangsættelse: 1) ikke var associeret med lavere risiko for perinatal mortalitet 2) var associeret med færre børn med mekonium aspiration 3) flere kvinder i den afventende gruppe fik sectio. Der konkluderes at man ikke kender den optimale behandling af graviditeter der går over GA41, og for at kende den bedste behandling bør der
20 foretages et studie med en meget større population.
Forskerne har ikke opsat en nulhypotese som arbejdshypotese. Dette kan forårsage at man undlader at opdage sammenhænge, som i realiteten eksisterer, og at ens konklusion bliver fejlagtig (Andersen&Matzen 2007, s. 86-88).
4.3.2 Studiedesign og de inkluderede undersøgelser
Studiet er en metaanalyse, baseret på indsamling af RCT-studier og systematiske oversigtsartikler. Metaanalysen bygger på data fra 13 forskellige RCT-studier og tre systematiske oversigtsartikler publiceret i årene 1980-2007 (Wennerholm et al. 2009, s. 7).
Studierne har en samlet studiepopulation på 6708 kvinder (ibid, s. 10).
Studierne er udvalgt under kriterierne:
1. GA 41 eller derover.
2. Graviditet til tiden er defineret mellem 37+0 til 41+6 GA og post term graviditet fulde 42 uger (294 dage) eller derover. Forfatterne har ikke angivet en max GA i uger i forhold til, hvor langt de gravide i den afventende gruppe går.
3. Udvalgt specifikt på følgende udfald; perinatal mortalitet, intrauterin mortalitet, asfyksi, Apgar score < 7 efter 5 minutter, meconium aspiration, antal indlagte på neonatal afdeling, fødselsvægt, sectio, instrumentel forløsning, perinatale læsioner/traumer, postpartum blødning og den maternelle tilfredsstillelse ved den anvendte metode.
Inklusionskriterierne til metaanalysen er defineret tydeligt. De selekterede kvinder er ukomplicerede gravide i GA41 og derover. En fordel med dette er at man sædvanligvis får et ret præcist svar (Andersen&Matzen 2007, s. 142). Forfatterne nævner at varetagelsen af ukompliceret post term graviditet i dag er kontroversiel (Wennerholm et al. 2009, s. 7). Dog har forskerne ikke selv defineret hvad ukompliceret graviditet er, hvorfor der kan være risiko for selektionsbias. De forskellige lande som er repræsenteret i metaanalysen kan have forskellige definitioner og inklusionskriterier i forhold til selektion af ukomplicerede gravide.
Forskerne har kun inkluderet studier fra 1980 og opefter. Deres argumentation er at dette styrker studiets kliniske formål ved det, at det er relevant i forhold til nutidens diagnosticering og terminsberegning som rutinemæssig tilbydes med ultralyd (ibid). Man kan dog stille spørgsmålstegn til hvorvidt dette årstal er for langt tilbage i tiden, taget den teknologiske og samfundsmæssige udvikling der er sket over de sidste 31 år i betragtning.
Interventionen er beskrevet ved igangsættelse eller afventende behandling. Man kunne have overvejet en mere detaljeret beskrivelse af interventionen; herunder igangsættelsesmetode, præcis GA ved interventions start og maksimal GA ved afventende behandling, idet dette
21 antageligt kan influere på det perinatale udfald. Problemet med at specificere inklusionskriterierne yderligere ville dog være, at de dermed ikke kunne finde nok studier til en fyldestgørende metaanalyse. Ved at måle et meget lille parameter som perinatal mortalitet er det vigtigt med en stor studiepopulation, da det statistisk set vil mindske at resultaterne bliver tilfældige.
4.3.3 Datamaterialet
Der er beskrevet en klar og omfattende søgestrategi. Forskerne har søgt i alle relevante kliniske databaser til undersøgelse af deres problemstilling: PubMed, CINAHL, Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE og Psycinfo (Wennerholm et al. 2009, s. 9). De anvendte søgeord er opgivet og de er relevante i forhold til analysens problemstilling.
Endvidere fremgår det, at alle fundne studiers referenceliste er gennemgået manuelt for at finde andre relevante undersøgelser. Dette kan styrke undersøgelsen ved at mindske risikoen for publikationsbias (Andersen&Matzen 2007, s. 144).
For hvert af de fundne studier har tre personer, hvoraf to er forfattere af metaanalysen, revi-deret alle studierne og undervejs diskuteret eventuelle problemstillinger. Dette sikrer en grundig kritisk analyse af studierne (ibid:144).
Der blev fundet 69 studier ved søgningen. 52 af studierne blev ekskluderet grundet:
irrelevante kliniske spørgsmål i forhold til analysens formål, GA under 41 uger, ikke- engelsksproget litteratur og studier uden fuld tekst (Wennerholm et al. 2009, s. 8, Figur 1).
De inkluderede 13 relevante RCT‟er. Et kritikpunkt er at det er svært at forholde sig fuldstændig objektiv hvis man går ud fra at artikler publiceret på andre sprog end engelsk er af dårligere kvalitet. Dette kan medføre selektionsbias.
Det kan diskuteres om artikler publiceret fra andre lande, fx ikke-vestlige lande, har andre definitioner inden for obstetrik og måske en anden tilgang til kvinders sundhed, som kan påvirke resultaterne af undersøgelserne, ligegyldigt om artiklen er publiceret på engelsk eller et andet sprog.
4.3.4 Studiernes validitet
Studiernes validitet blev vurderet ud fra JAMA validitets score, The Swedish Council of Tech-nologi Assesment in Health Care og en CONSORT tjekliste. Studiernes kvalitet blev derefter vurderet som høj, rimelig, eller dårlig ud fra SBUs kriterier (Wennerholm et al. 2009, s. 8). Ud fra disse kriterier blev 10 studier vurderet som dårlige, og 3 som rimelige (ibid:10).
4.3.5. Studiets analysestrategi
Forskerne vurderede homogeniteten ved, at vurdere de inkluderede studiers statistiske
22 heterogenitet ved både at anvende chi-squared test og I2 statistik. Hvis forfatterne ikke fandt en signifikant heterogenitet (I2 < 25 %), dvs. at forskellene mellem data var så små at de kunne sammenlignes, blev data sammenlagt via en fixed-effekt model. Publikationsbias blev undersøgt ved brug af funnel plot. Ved at have påvist homogeniteten får undersøgelsen status som en metaanalyse (Andersen&Matzen 2007, s. 145, 210).
4.3.6 Studiets resultater
Resultaterne i metaanalysen deles op i fire undergrupper: perinatal mortalitet, perinatale udfald, sectio og instrumentiel forløsning, maternelle komplikationer og potentielle fordele.
Vi ser udelukkende på den perinatale mortalitet, da vi ud fra vores problemstilling og problemformulering ønsker at vurdere om der er evidens for perinatal mortalitet ved overbåren graviditet.
Ud af 6617 børn var der 9 perinatale dødsfald (Wennerholm et al. 2009, s. 12). Det ses dog, at forfatterne kun havde inddraget 11 studier, og dermed 6216 børn i den statistiske udregning. Studierne Witter og Roach var ikke inddraget. Der redegøres ikke for hvorfor, men der var ingen dødsfald i disse studier (ibid, s. 8). Ud fra de målte parametre fandt man ét perinatalt dødsfald i interventionsgruppen og 8 i kontrolgruppen (ibid). Der var tre intrauterine dødsfald og 5 neonatale dødsfald ved mindre end 7 levedøgn (ibid, s. 9). Ud af alle dødsfald, havde tre af børnene medfødte misdannelser. Der redegøres for at to af de tre misdannede børn døde som følge af misdannelsen. Der redegøres ikke tydeligt for hvorvidt det tredje misdannede barn døde direkte af misdannelserne. En klar redegørelse af dette ville være væsentlig, da man dermed kan vurdere hvorvidt dødsårsagen ligger i overbårenhed, eller på grund af misdannelser. Redegørelse for dødsårsager ses dog først tydeligt ved at se på de enkeltstående RCT‟er Herabutya og Bjergsø, og ikke ved at læse metaanalysen (ibid, s. 8). De tre misdannede børn blev medregnet til statistisk analyse. Dette er kritisabelt, fordi man må antage at de medfødte misdannelser, var skyld i den perinatale død og ikke graviditas prolongata og er dermed en confounder.
Forskerne fandt ingen statistisk signifikans for øget perinatal mortalitet i den afventende gruppe i forhold til induktionsgruppen som det ses her: RR 0,33, 95% CI (0,10-1,09), baseret på 11 af studierne (Wennerholm et al. 2009, s. 8). Der er udregnet en mindsket relativ risiko i interventionsgruppen i forhold til den afventende gruppe, ved alle studierne og i selve metaanalysens udregninger. Men fordi tallet 1 indgår i confidensintervallet i alle studierne og i metaanalysens udregning, er dette resultat ikke statistisk signifikant (Andersen&Matzen 2007, s. 88, 91). Det målte parameter er numerisk så lille, at en minimal ændring i målte
23 værdier ville ændre den relative risiko markant. RCT-studier, og metaanalyser af disse, er derfor muligvis ikke de bedste fremgangsmåder til at bedømme hvorvidt der er en signifikant forskel på perinatal død ved afventende behandling frem for intervention, fordi incidensen er så lille. Det ville muligvis være endnu bedre, når det er så sjældne tilfælde, at benytte perinatal audit for at få afklaret forståelsen af ætiologien ved perinatal død.
4.3.7 Studiets konklusion
Studiet konkluderer at den præsenterede metaanalyse ikke demonstrerede en signifikant forskel i perinatal mortalitet, når man sammenligner de to brugte behandlinger, som var igangsættelse ved GA41+ eller afventende behandling med føtal monitorering. De tilføjer, at en holdning der opmuntrer til igangsættelse af post term gravide kvinder med det for øje, at nedsætte perinatal mortalitet, er tvivlsomt fra et videnskabeligt synspunkt, hvis man skal handle ud fra bedste foreliggende evidens. Siden der ikke er en specifik behandlingsmåde der synes overlegen, vil en strategi, hvor både igangsættelse og afventning være muligheder i praksis (Wennerholm et al. 2009, s. 15). Ligeledes konkluderes det at hvis man søger at give gravide kvinder behandling ud fra den bedste tilgængelig evidens skal der ikke opmuntres til rutinemæssig igangsættelse af gravide kvinder med overbåren graviditet (ibid:15). Hermed har studiet svaret relevant på dets forskningsspørgsmål.
4.3.8 Intern Validitet
Studiets design og metode er velvalgt i forhold til dets formål. Den metodiske fremgang er
Studiets design og metode er velvalgt i forhold til dets formål. Den metodiske fremgang er