”Igangsættelse & Postpartum blødning”

”Igangsættelse & Postpartum blødning”

Bachelorprojekt i Jordemoderkundskab, Modul 14

Jordemoderuddannelsen, Professionshøjskolen Metropol 23.12.2015

Projektet er udarbejdet af:

Rikke Karlshøj (63080406) Sascha Andersen (63080417)

“Dette projekteksemplar er ikke rettet eller kommenteret af Jordemoderuddannelsen, Professionshøjskolen Metropol”

I henhold til Bekendtgørelse om prøver og eksamen i erhvervsrettede videregående uddannelsen nr. 714 af 27/06/2012 bekræfter undertegnede med min underskrift, at opgaven er udfærdiget uden

uretmæssig hjælp, jf. §17, stk 6.

Sascha Vedis Juul Andersen

I henhold til Bekendtgørelse om prøver og eksamen i erhvervsrettede videregående uddannelsen nr. 714 af 27/06/2012 bekræfter undertegnede med min underskrift, at opgaven er udfærdiget uden

uretmæssig hjælp, jf. §17, stk 6.

Rikke Karlshøj Hansen

0.0Resume

Projektet er et litteraturstudie af den foreliggende evidens vedrørende sammenhængen mellem igangsættelse med prostaglandin og primær postpartum blødning hos lav-risiko gravide over termin. Der findes ingen studier af den undersøgte sammenhæng, udelukkende hos lav-risiko gravide over termin. Projektets empiri består af ét RCT og fire kohortestudier, som er fundet ved systematisk litteratursøgning og analyseret med udgangspunkt i tjeklisterne CONSORT og STROBE. På grund af lav reliabilitet og validitet kan empirien ikke danne grundlag for en konklusion om sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning. Den foreliggende evidens er af lav kvalitet, og der er behov for yderligere undersøgelser på området.

Indholdsfortegnelse

1.0 Problemstilling 5

1.1 Problemformulering 9

1.3 Projektets opbygning 10

2.0 Metode 10

3.0 Studiernes Reliabilitet og Validitet 17

3.1 Har studierne et stærkt studiedesign? 18

3.2 Hvilken population undersøges i studierne? 19

3.2.1 Potentielle confoundere kan sløre sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning 21

3.2.2. Sample size – Er der statistisk styrke nok? 24

3.3 Hvilken intervention undersøges i studierne? 25

3.3.1 Et gennemgående uigennemsigtigt igangsættelsesregime 26

3.3.2 Manglende redegørelse for behandling af fødslens tredje stadie 29

3.4. Hvilken kontrolgruppe undersøges i studierne? 30

3.4.1. Mangelfuld opgørelse af variable nedsætter validiteten 31

3.4.2. Heterogene kontrolgrupper gør studierne usammenlignelige 32

3.4.3. Kan afventende behandling føre til underestimering af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum

blødning? 33

3.5. Hvad kan vi udlede af studiernes outcome? 35

3.5.1. Usikkerhed i estimering af blødningsmængde nedsætter reliabiliteten 36

3.5.2. Postpartum blødning som sekundært effektmål nedsætter validiteten 36

3.5.3. Divergerende resultater 37

3.5.4. Den intermediære faktor – en medvirkende årsag til postpartum blødning? 39

3.6. Metodiske svagheder begrænser studiernes validitet og reliabilitet 40

4.0 Diskussion 41

4.0.1 Diskussion af studiernes resultater i forhold til det anvendte studiedesign og valg af kontrolgruppe. 41

4.0.2. Diskussion om medikaliseringen af lav-risiko gravide over termin. 43

4.1 Diskussion af projektets metode 44

5.0 Konklusion 47

6.0 Litteraturliste 48

7.0 Bilag 53

7.1 Bilag 1: Oversigt over danske fødeafdelingers instruks om igangsættelsestidspunkt. 53 7.2 Bilag 2: Oversigt over antal fødsler i Region H med hhv. Igangsættelse og PPH 54

7.3 Bilag 3: PICO/PICo Development 55

7.4 Bilag 4: Søgeord og –kombinationer: 56

7.5 Bilag 5: In- og eksklusion efter systematisk gennemgang af studiet 61

7.6 Bilag 6: Projektets inkluderede studier 66

1.0 Problemstilling

Svangreomsorgen påvirkes i dag af en øget tendens til medikalisering, da man i stigene grad griber ind i og behandler tilstande, som kan betragtes normale (Brunstad & Tegnander, 2010) (Bryers & Teijlingen, 2010). Ifølge Peter Conrad (2007) forstås ved medikalisering: ’a problem defined in medical terms, described using medical language, understood using medical framework, or ”treated” with a medical intervention’. Medikalisering handler dermed om, hvordan ikke-medicinske problemer defineres og behandles som medicinske problemer(Conrad, 2007). Den øgede medikalisering har medført en ændring i tilgangen til graviditet, fødsel og barsel, der ikke længere betragtes som en naturlig, fysiologisk livsbegivenhed, men i stedet som en risikofyldt og potentielt patologisk tilstand (Smeenk & Have, 2003). Som beskrevet af Denis Walsh: ”we are ’managing’ birth as though it cannot be trusted” (Walsh, 2012). Medikalisering kritiseres blandt andet for netop denne forandring af hverdagsproblemer og -situationer til patologiske tilstande, som begrænser omfanget af, hvad der betragtes ’normalt’ (Conrad, 2007). Et eksempel er antallet af hjemmefødsler, som i dag kun udgør ca. 1% af de danske fødsler, mens de resterende 99% foregår på landets fødeafdelinger (SSI, 2012). Dette på trods af vished om, at hospitalsfødsler er mindre sikre og øger risikoen for indgreb blandt lav-risiko kvinder (Olsen & Clausen, 2012)  (Gragin & Kennedy, 2006). Medikalisering har dermed en væsentlig betydning for jordemoderens virke som følge af flere interventioner og indgreb i den ukomplicerede graviditet og en svangreomsorg som bevæger sig væk fra grundtanken om ’The Midwifery Model’.

’The Midwifery Model of Care’, dækker over en naturlig tilgang til graviditet og fødsel, samt en jordemoderfaglig omsorg der understøtter, beskytter og styrker den spontant forløbende proces (Rooks, 1999). Som modstykke til denne ses ’The Medical Model’, der bygger på risikotænkning samt opsporing og behandling af potentielt patologiske faktorer. Det medfører en naturligt øget interventionsrate idet grænsen mellem risikofaktorer og reel patologi bliver uklar, og kvinder i risikogrupper behandles allerede før egentlig diagnosticering eller konstatering af patologi (ibid). Dette underbygges af et Cochrane review som viser, at graviditet og fødsel som varetages indenfor rammerne af ’The Midwifery Model’ associeres med færre unødvendige indgreb sammenlignet med ’The Medical Model’  (Hatem, Sandall, Devane, Soltani, & Gate, 2009). Tilsvarende resultater findes i et prospektivt kohortestudie, som konkluderer et bedre outcome af fødslen ved Midwifery versus Medical Model of Care, herunder lavere risiko for instrumental forløsning og større sandsynlighed for vaginal fødsel (Gragin & Kennedy, 2006).

Et ikke ualmindeligt indgreb i den normale graviditet er rutinemæssig igangsættelse af graviditet over termin.

Gennem de seneste årtier er der på verdensplan sket en stigning i fødsler som igangsættes medicinsk. Særlig markant er stigningen i de industrialiserede lande, hvor The World Health Organization (WHO) estimerer, at omkring 25 % af alle fødsler i dag sættes i gang. Igangsættelse af fødsel bør ifølge WHO kun finde sted på baggrund af en klar medicinsk indikation, og kun så vidt de forventede fordele opvejer de potentielle bivirkninger(WHO, 2010). Alligevel beskriver flere forskere, hvorledes igangsættelsesfrekvensen langt overstiger forekomsten af de komplikationer, som er en reel obstetrisk indikation for igangsættelse af fødsel (Vardo, Thornburg, & Glantz, 2011) (Rydahl & Eriksen, 2014).

Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG) ændrede i 2011 de danske guidelines vedrørende igangsættelse af graviditet over termin fra en tidligere anbefaling om igangsættelse ved GA 42+0 til den nuværende anbefaling om igangsættelse ved GA 41+. Ændringen har medført en stigning i antallet af igangsættelser på omkring 10% i perioden 2004-2013. Stigningen indenfor igangsættelser synes primært at bero på en mere proaktiv igang- sættelsesprocedure og således en stigning i antallet af ’elektive’¹ igangsættelser (Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse, 2015). Igangsættelse af fødsel ved graviditet over termin, GA 41+ kan ses som en konsekvens af den øgede risikotænkning og medikalisering indenfor svangreomsorgen: Vi intervenerer i den ellers ukomplicerede graviditet, og behandler en gruppe raske, lav-risiko gravide allerede før, der er tegn på, at komplikationer vil opstå.

Rationalet bag igangsættelse af fødsel ved graviditet over termin er, ifølge DSOG, at man ved at sætte fødslen i gang kan forebygge komplikationer associeret med prolongeret graviditet (Wilken-Jensen, et al., 2011). Dette gælder særligt en formodet øget risiko for interuterin død (IUD) som nogle studier finder ved graviditeter, som passerer termin (ibid). I DSOG guideline ’Graviditet over termin’ begrundes igangsættelse med, at: "graviditeter som passerer terminen øger risikoen for føtale komplikationer i form af placentainsufficiens, mekoniumafgang, skulderdystoci, mekoniumaspiration, fetal distress og nedsat apgar samt maternelle komplikationer såsom dystoci, obstetriske traumer, sectio og postpartum blødning (…) ”(Wilken-Jensen, et al., 2011, s. 3). I Guidelinen henvises til en række studier, som konkluderer, at igangsættelse har en positiv effekt, herunder lavere frekvens af føtale komplikationer                                                                                                                

1 Ved elektive igangsættelser forstås: igangsættelse af lav-risiko graviditet, udelukkende på indikationen ’graviditet over termin’, forstået ved GA 41+.

såsom meconiumafgang, fetal distress og IUD (Gülmezoglu, Crowther, & Middleton, 2006). Der ses, i samme studier, ingen forskel i antal tilfælde af akut sectio, dystoci samt instrumentelle forløsninger ved igangsættelse versus afventende behandling (ibid). DSOG konkluderer, at der, ved igangsættelse efter uge 40, ikke er øget risiko for fødselskomplikationer. Dette er imidlertid ikke et billede, vi genkender fra praksis, hvor vi i højere grad oplever en øget tendens til indgreb og komplikationer, når fødslen sættes i gang medicinsk. En tendens som understøttes af forskere, som fremhæver, at elektiv igangsættelse medfører en øget risiko for komplikationer og yderligere interventioner (Simpson & Thorman, 2005). Sundhedsstyrelsen beskriver desuden en stigning i antallet af komplicerede fødsler i Danmark gennem de seneste 10 år og anslår, at dette primært skyldes stigingen i igangsættelser (Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse, 2015).

Studier viser, at der i den vestlige verden ses en stigning i tilfælde af postpartum blødning sideløbende med stigningen i igangsættelser (Knight, et al., 2009) (Bateman, Berman, Riley, E., & Leffert, 2010). Postpartum blødning er en fødselskomplikation, som årligt koster omkring 75.000 kvinder livet, hvilket gør det til den største risikofaktor indenfor maternel mortalitet på verdensplan (WHO, 2014). På trods af lav maternel mortalitet og morbiditet i Danmark, er postpartum blødning fortsat en potentiel akut og alvorlig fødselskomplikation. DSOG beskriver, at postpartum blødning forekommer hos 5-15% af alle fødende, mens statistik fra danske fødselsdatabaser tyder på en væsentlig højere frekvens på op imod 22-25% (jf. bilag 4) (Albrechsen, et al., 2013). Det skal desuden nævnes, at blødning efter fødslen ofte underestimeres, hvilket betyder at nogle tilfælde af postpartum blødning ikke identificeres (ibid). Forskning viser endvidere, at ved en incidens af postpartum blødning på 27,6% bliver kun 5,7%

tilfælde korrekt diagnosticeret (ibid).

I litteraturen påpeges det, at der mangler studier, som undersøger den stigende tendens til postpartum blødning, samt afdækker risikofaktorer som er associeret med væsentlig blødning efter fødslen (Knight, et al., 2009). En nyere randomiseret undersøgelse finder dog, at bl.a., vestimulation, protraheret fødselsforløb og igangsættelse er faktorer som disponerer for postpartum blødning (Wetta, Szychowski, Mancuso, & Tita, 2013) Et kohortestudie foretaget i Norge konkluderer at risikoen for svær postpartum blødning øges ved igangsættelse af fødsel(Al-Zirqi, Vangen, Forsén, &

Stray-Pedersen, 2009). I DSOG guideline udgør en øget risiko for postpartum blødning ved graviditet over termin, en del af grundlaget for igangsættelse ved GA 41+, men der tages ikke stilling til, hvorvidt postpartum blødning er en potentiel bivirkning ved igangsættelse (Wilken-Jensen, et al., 2011).

Postpartum blødning er dog en kendt risiko ved langvarig fødsel, og ifølge DSOG guideline er netop et længerevarende fødselsforløb en hyppig eftervirkning af igangsættelse (Abbas, et al., 2014). Kunne man forestille sig, at stigningen i post partum blødning kan relateres til stigningen i igangsættelser – og at der findes en sammen- hæng mellem igangsættelse og postpartum blødning?

Antallet af igangsættelser i Danmark var i 2014: 13.311 svarende til 24,5% af alle fødsler (sundhedsdata-styrelsen, 2015). Ifølge DSOG og Rådet for Dyr Sygehusmedicin (RADS) er prostaglandin-præparatet Misoprostol førstevalg til igangsættelse af fødsel ved umodne cervikale forhold (RADS, 2014) (Abbas, et al., 2014). Prostaglandiner virker ved at nedbryde collagenet i bindevæv, hvormed livmoderhalsen afkortes og blødgøres. Herudover stimulerer prostaglandiner oxytocin-receptorer i myometriet, som fører til kontraktioner af uterus (Petersen, 2014). Når fødslen igangsættes medicinsk er kroppens oxytocin-receptorer og evne til at producere veer ikke nødvendigvis færdigudviklet, hvilket betyder, at kroppens naturlige processer og hormoner undermineres af udefrakommende stimulanser (ibid). En fysiologisk konsekvens af igangsættelse kan dermed være mættede eller insufficiente receptorer i livmoderen, som kan få væsentlig betydning for fødslens tredje stadium samt risikoen for atoni og blødning efter fødslen (Schott & Anderson, 2008) (Malabarey, Almog, Brown, Abenhaim, & Shrim, 2011). Omtrent 600 ml blod passerer placenta hvert minut omkring terminen, og store blødningsmængder kan derfor forekomme såfremt livmoderens kontraktilitet ikke er tilstrækkelig efter fødslen (Sheiner, Sarid, Levy, Seidman, & Hallak, 2005). Prostaglandiner er i øvrigt kendetegnet ved en øget risiko for hyperstimulation, hvilket kan lede til udmattelse af muskulaturen i uterus, og derigennem øge risikoen for postpartum blødning(Eikelder, et al., 2013). Således peger fysiologien alene på forsigtighed ved igangsættelse, samt opmærksomhed på og afdækning af risikoen for post partum blødning.

Ifølge Cirkulære om Jordemodervirksomhed kan jordemoderen selvstændigt varetage den spontant forløbende fødsel, samt bistå lægen i de komplicerede fødselsforløb (Sundhedsstyrelsen, 2001). Lav-risiko gravide er indtil GA 42+0 en del af jordemoderens selvstændige virksomhedsområde, men i tilfælde af igangsættelse over termin (GA 41+) påhviler ansvaret lægen. I praksis er det alligevel primært jordemødre der, på baggrund af en generel bemyndigelse, håndterer igangsættelser, og varetager omsorgen i det efterfølgende igangsættelses- og fødselsforløb (Sundhedsstyrelsen, 1998) (Sundhedstyrelsen, 2001). Det er derfor vigtigt, at jordemoderen kender til virkning, bivirkninger og risici ved igangsættelse, så hun kan give fyldestgørende information i forbindelse med

behandlingen, samt handle omhyggeligt og velovervejet i det efterfølgende forløb.

Jordemødre har desuden indberetningspligt, som indebærer, at alle formodede bivirkninger og eksponerings- reaktioner ved en behandling skal indberettes til sundhedsstyrelsen (Sundhedsstyrelsen, 2013). Jordemoderen skal altså indrapportere, ikke kun åbenlyse men også tænkelige, reaktioner på en medicinsk igangsættelse. Såfremt jordemoderen skønner, at en postpartum blødning kan være en effekt af igangsættelse, bør hun derfor foretage en indberetning. I praksis er det dog problematisk at vurdere årsagen til en postpartum blødning, da dette er en fødselskomplikation med mange ætiologier. Postpartum blødning vil derfor naturligt tænkes at være en konsekvens af fødslen mere end en potentiel bivirkning af igangsættelse.

Vi har en hypotese om, at igangsættelse kan påvirke risikoen for postpartum blødning, og ønsker med udgangspunkt i problematikkerne nævnt i indeværende afsnit at undersøge dette nærmere.

1.1 Problemformulering

Vi ønsker i det følgende projekt at undersøge:

§ Hvilken evidens foreligger om sammenhængen mellem igangsættelse med prostaglandin og primær postpartum blødning hos lav-risiko gravide over termin?

1.3 Projektets opbygning

I dette afsnit fremlægges projektets strukturelle opbygning for at skabe overblik og gennemskuelighed i vejen fra problemformuleringen til den endelige konklusion.

Afsnit 2.0 udgør opgavens metodeafsnit. I afsnittet foretages indledningsvis en redegørelse for den naturviden- skabelige tilgang, som projektet qua problemformuleringen indskriver sig i. Herefter følger en beskrivelse af projektets systematiske litteratursøgning, som tager udgangspunkt i PICO-modellen, samt en begrundelse for udvælgelsen af empiri. Dernæst følger en beskrivelse af de valgte analyseredskaber, tjeklisterne CONSORT og STROBE, som anvendes til kritisk gennemgang af den udvalgte empiri.

Afsnit 3.0 er projektets analysedel. Dette afsnit består af en kritisk vurdering af de fire udvalgte studiers reliabilitet og validitet med udgangspunkt i tjeklisterne CONSORT og STROBE. Analysen er struktureret ud fra PICO-modellen, og består af en gennemgang af studiernes population, intervention, kontrolgruppe og outcome.

Afsnit 4.0 udgør projektets diskussion. Indledningsvis diskuteres analysens fund og studiernes styrke til besvarelse af problemformuleringen, med udgangspunkt i studiernes design og valg af kontrolgruppe. Herefter diskuteres praksis vedrørende igangsættelse af lav-risiko gravide over termin i et medikaliseringsperspektiv. Afslutningsvis diskuteres den valgte metode til besvarelse af projektets problemformulering.

Afsnit 5.0 indeholder projektets konklusion.

2.0 Metode

I det følgende afsnit foretages gennemgang af projektets metode, for at opnå gennemsigtighed i arbejdsprocessen og fremgangsmåden i undersøgelsen af sammenhængen mellem igangsættelse med prostaglandin og primær postpartum blødning hos lav-risiko gravide. Afsnittet indledes med en redegørelse for den videnskabsteoretiske position samt den analytiske tilgang. Herefter følger en afgrænsning af det kliniske forskningsfelt, samt en redegørelse for metode og struktur til indsamling og udvælgelse af empiri. Afslutningsvis begrundes valg af analyseredskaber til behandling af den udvalgte empiri.

Sundhedsvidenskaben, som følgende projekt indskriver sig i, er sammensat i en syntese af de traditionelle videnskabelige paradigmer: natur-, human- og samfundsvidenskab. Disse videnskabsteoretiske retninger har hver deres antagelse af virkeligheden, forskellige videnskabskriterier samt hver deres metodologiske ideal (Birkler, 2005).    

Formålet med projektet er at undersøge den foreliggende evidens omkring sammenhængen mellem igangsættelse af fødsel og postpartum blødning. Som følge af vores fokus på at finde en årsagsforklaring på relationen mellem fænomenerne placerer projektet sig indenfor det naturvidenskabelige erkendelsesområde, som bygger på antagelsen af, at man kan teste sammenhængen mellem årsag og virkning. Ved årsagsforklaring forstås at X er årsag til Y, eller som det undersøges i projektet: at en given intervention (igangsættelse) er årsag til en given komplikation (postpartum blødning). Naturvidenskaben er en nomotetisk videnskab, som stræber efter at forklare de kausale forbindelser, som findes mellem de observerbare fænomener, som virkeligheden indenfor denne teoretiske retning, menes at bestå af. Genstandsområdet er den objektive fysiske verden, der kan måles og undersøges empirisk, som eksempelvis i dette projekt: hvor mange milliliter en kvinde bløder postpartum. Naturvidenskabens ontologiske grundantagelse er således, at der findes en objektiv virkelighed, som eksisterer uafhængigt af den menneskelige bevidsthed (Thisted, 2012).

Projektet tager afsæt i en gren indenfor naturvidenskaben kaldet kritisk rationalisme defineret ved Karl Popper.

Indenfor den kritiske rationalisme kan viden ikke endegyldigt verificeres, men må betragtes som hypoteser, hvilke potentielt kan være falske. Popper gør således, gennem sin teori om falsifikationisme, op med positivismens forståelse af viden opstået umiddelbart på baggrund af rationaler og ideen om teorier som ’sande’ (Thisted, 2012). Den grundlæggende epistemologiske tese er, at viden opstår på baggrund af sandsynliggørelse af hypoteser gennem den hypotetisk-deduktive metode. Denne metode bygger således på tanken om, at enhver teori må efterprøves, med udgangspunkt i en sandsynliggørelse, nærmere end en endelig be- eller afkræftelse, af den opstillede hypotese (Thisted, 2012). Viden opstår ifølge Popper, hvis en hypotese, gentagne gange ikke kan falsificeres, og hypotesen dermed styrkes.

Projektet er udarbejdet med afsæt i metodiske principper indenfor Evidensbaseret Medicin (EBM). EBM er en klinisk strategi, som indenfor sundhedsvæsenet anvendes i en stræben efter, at den aktuelt bedste evidens på et givent område, ligger til grund for behandlingen af den individuelle patient (Andersen & Matzen, 2014). David L. Sackett

(1996) beskriver udøvelsen af EBM i praksis, som en integration af den bedst foreliggende evidens, sammenholdt med den individuelle kliniske erfaring og patientens præferencer (Sackett, 1996). I kraft af projektets problem- formulering vil vi i den følgende opgave udelukkende tage udgangspunkt i den gren af EBM, som omhandler vurderingen af den bedst foreliggende evidens.

Vi ønsker i dette projekt at afdække, hvilken evidens der eksisterer vedrørende sammenhængen mellem igangsættelse med prostaglandin og postpartum blødning hos lav-risiko gravide over termin. Således forholder projektet sig ikke til igangsættelse på medicinsk, maternel eller føtal indikation, men udelukkende igangsættelse på baggrund af graviditet over termin. DSOG samt majoriteten af de danske fødesteder anbefaler i dag igangsættelse af fødslen ved GA 41+3 eller 41+5 (jf. bilag 1). Projektet beskæftiger sig med medicinsk igangsættelse med prostaglandin, herunder misoprostol (PgE1), og dinoproston (PgE2), da dette er i overensstemmelse med dansk praksis, ligesom præparaterne ifølge Rådet for Dyr Sygehusmedicin (RADS) og DSOG er de foretrukne til formålet (Helmig, et al., 2014) (RADS, 2014). Ved betegnelsen postpartum blødning, forstås i dette projekt ’blødning > 500 ml indenfor 24 timer efter fødslen’, svarende til den internationale forståelse af ’early postpartum hemorrhage’ eller

’primær postpartum blødning’ (WHO, 2012).

Med udgangspunkt i afgrænsningen af projektets fokus har vi foretaget en uddybende litteratursøgning for at finde studier, som undersøger igangsættelse med prostaglandin hos lav-risiko gravide over termin med postpartum blødning som outcome. Vi har opstillet inklusionskriterierne: lav-risiko gravid, singleton, hovedstilling, igangsættelse over termin. Eksklusionskriterierne er defineret ved: kompliceret graviditet, igangsættelse på føtal indikation, igangsættelse med oxytocin, ikke-medicinske igangsættelsesmetoder, manglende redegørelse for igangsættelsesmetode, manglende definition af postpartum blødning samt studier på sprog forskellig fra dansk, norsk, svensk eller engelsk.

I litteratursøgningen har vi som udgangspunkt søgt studier placeret højt i evidenshierarkiet. Evidenshierarkiet er en inddeling og rangering af de forskellige studiedesigns’ styrke og evidensgrad, og er retningsgivende for i hvilken grad studiets resultater vægtes (Andersen & Matzen, 2014). Vi har søgt systematiske reviews og randomiserede kontrollerede studier (RCT’er), da disse, som følge af deres design, mindsker risikoen for systematiske fejl, og dermed repræsenterer den stærkeste form for evidens og viden (ibid). Vi har ligeledes valgt at medtage kohorte-

studier, da dette design er fordelagtigt til undersøgelse af årsagssammenhænge og afdækning af risici ved en given behandling (Hamer & Collinson, 2003).

For at afdække alle artikler med relevans for det kliniske spørgsmål, har vi anvendt PICO-modellen (jf. Bilag 3), som opstiller en målrettet strategi for litteratursøgningen med udgangspunkt i:

1) Population, 2) Intervention, 3) Kontrolgruppe og 4) Outcome (The Joanna Briggs Institute, 2013). Med udgangspunkt i PICO-modellen har vi opstillet en række kriterier til projektets undersøgelse af sammen- hængen mellem igangsættelse og postpartum blødning (jf. Bilag 3). Disse kriterier er anvendt i forbindelse med litteratursøgning og –udvælgelse, for at sikre empiriens egnethed i forhold til det undersøgte forskningsspørgsmål.

Litteratursøgningen er indledningsvis foretaget ved browsing i Cochrane-databasen, hvor systematiske oversigts- artikler indenfor medicinsk forskning samles i én internationalt anerkendt database. Cochrane indeholder oversigter over gavnlige og skadelige virkninger indenfor behandling og forebyggelse, hvorfor databasen synes relevant i forhold til projektets undersøgelse af postpartum blødning som en potentiel effekt af igangsættelse (Hamer &

Collinson, 2003). Gennemgang af Cochrane-databasen ledte til tre systematiske reviews, som undersøger medicinsk igangsættelse med postpartum blødning som outcome. Alle reviews er dog ekskluderet, da vi, grundet irrelevant fokus og/eller begrænset datamateriale, vurderede dem uegnede til besvarelse af problemformuleringen (jf. bilag 5).

Herefter har vi foretaget en systematisk litteratursøgning i databaserne PubMed, Embase og Cinahl, for at sikre en bred og udtømmende søgning samt mindske risikoen for publikationsbias (Andersen & Matzen, 2014). Publikationsbias dækker over en skævvridning af viden på et givent område, med udgangspunkt i tanken om selektiv publicering afhængig af studiers resultater og sensationsgrad (Habicht, 2011).

Da vi ønsker at undersøge en medicinsk behandling i form af igangsættelse, er PubMed og Embase relevante databaser, da disse indeholder studier indenfor det medicinske og farmakologiske felt (Andersen & Matzen, 2014). PubMed indeholder primært engelske og amerikanske artikler indenfor det medicinske område, mens Embase supplerer med europæisk- og tredje verdenslitteratur samt en større artikelsamling indenfor det farmakologiske område. Cinahl indeholder referencer til artikler i samfundsfaglige tidskrifter, heriblandt jordemoderkundskab, hvorfor databasen synes relevant på trods af primær styrke indenfor det kvalitative område (Hamer & Collinson, 2003).

Figur 1: Oversigt over struktur og forløb af projektets litteratursøgning

I den systematiske søgning har vi anvendt forskellige kombinationer af søgeordene ‘labor induction’ AND

‘postpartum hemorrhage’ AND ‘low risk pregnancy’ (jf. bilag 4). Søgningen gav sammenlagt 148 hits, hvorefter vi gennem primær litteraturudvælgelse, ekskluderede studier som ud fra titel og/eller abstract omhandlede komplicerede graviditeter, igangsættelse på maternel og føtal indikation samt igangsættelse med oxytocin.

Yderligere har vi frasorteret alle studier, som ikke fremgik på dansk, norsk, svensk eller engelsk.

Af figur 1 fremgår et flow-chart, som viser strukturen og forløbet af projektets litteratursøgning: Gennemgang af cochrane databasen samt systematisk søgning i PubMed, Embase og Cihnal gav i alt 148 hits. Disse studier er efterfølgende gennemgået systematisk med eksklusion af udvalgte eksklusionskriterier. Den udvalgte empiri består således af 4 studier.

De resterende 29 studier blev ved sekundær litteraturudvælgelse gennemgået systematisk, og vurderet ud fra følgende eksklusions-kriterier: manglende definition af postpartum blødning eller en definition forskellig fra ”> 500 ml”, en obstetrisk setting som ikke vurderes overførbar til dansk praksis, igangsættelse før termin, studier med sammenligning af forskellige former for igangsættelse og studier uden en kontrolgruppe defineret ved afventende behandling eller spontan fødsel (Andersen & Matzen, 2014).

I forbindelse med den systematiske søgning og gennemgang af litteraturen har vi yderligere foretaget citations- og kædesøgning på databaserne Web of Science og Scopus. Citationssøgning bidrager til et overblik over mest anvendte og refererede studier, og således deres indflydelse på viden og forskning indenfor et givent område (PH bibliotek). Ved kædesøgning har vi gennemgået relevante referencelister, for at afdække yderligere relevant litteratur på området (Rienecker & Jørgensen, 2012).

I alt har vi gennemlæst og vurderet 34 studier på baggrund af projektets in- og eksklusionskriterier (jf. Bilag 5). Det har ikke været muligt at finde studier som undersøger igangsættelse med prostaglandin, udelukkende hos lavrisiko gravide over termin. Vi har derfor måtte gå på kompromis med studiernes eksklusion af alle risikograviditeter. Vi har endeligt udvalgt fire studier, heraf ét RCT af Heimstad et al. (2007) og tre retrospektive kohortestudier af henholdsvis: Baud et al. (2013), Daskalakis et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) (jf. bilag 6). De udvalgte studier vil i projektet bearbejdes og anvendes til at belyse evidensen bag sammenhængen mellem igangsættelse med prostaglandin og primær postpartum blødning hos lav-risiko gravide over termin.

I arbejdet med kritisk læsning af litteratur og vurdering af den foreliggende evidens er tjeklister et anvendeligt redskab til at bevare fokus på studiernes opbygning og validitet (Andersen & Matzen, 2014). Til analyse af det udvalgte RCT anvendes tjeklisten CONSORT, da denne er målrettet arbejdet med det kontrollerede studiedesign.

CONSORT er en internationalt anerkendt tjekliste, udarbejdet af en gruppe redaktører og videnskabsfolk, med det formål at kvalitetssikre og medvirke til transparens i de randomiserede studiers opbygning og afrapportering (Moher, et al., 2010). Tjeklisten CONSORT indeholder 25 centrale punkter som forholder sig til RCT’ers design og metode, og anvendes dermed til en struktureret analyse af det udvalgte RCT.

Til analyse af de udvalgte kohortestudier anvendes tjeklisten STROBE. Tjeklisten er udarbejdet i et internationalt samarbejde mellem statistikere, tidsskrift-redaktører, og forskere med forskellige kompetenceområder, med henblik på at ensarte og højne kvaliteten af arbejdet med observationelle studier (Christen, et al., STROBE statement, 2009).

STROBE består af 22 punkter, til en systematisk gennemgang af observationelle studier (Christen, et al., 2007).

Tjeklisten kan ifølge forfatterne anvendes af både forskere og læsere til henholdsvis udarbejdelse og kritisk gennemgang af observationelle studier. Det pointeres endvidere af tjeklistens forfattere, at STROBE udelukkende betragtes som et redskab til gennemgang af de observationelle studier, og således ikke en opskrift eller selvsagt grundlag for god evidens (ibid).

3.0 Studiernes Reliabilitet og Validitet

I dette afsnit vil vi analysere studierne med udgangspunkt i tjeklisterne CONSORT og STROBE som er beskrevet i projektets metodeafsnit. Vi vil anvende PICO-modellen som struktur, og således foretage en kritisk gennemgang af studiernes population, interventionsgruppe, kontrolgruppe og outcome.

I henhold til problemformuleringen er hensigten med projektet at undersøge evidensen vedrørende sammen- hængen mellem igangsættelse med prostaglandin og primær postpartum blødning hos lav-risiko gravide. Derfor vil vi i det følgende foretage en vurdering af studiernes reliabilitet og validitet, med henblik på at vurdere deres egnethed til beskrivelse af associationen mellem postpartum blødning og igangsættelse. Reliabilitet handler om, hvorvidt vi måler rigtigt, eksempelvis blødningens størrelse, mens validitet handler om, hvorvidt vi måler det rigtige, det vil sige om den målte blødning er en effekt af igangsættelse. Gennem vurdering af reliabilitet undersøger vi dermed studiernes pålidelighed og målenøjagtighed, for at vurdere hvorvidt studiernes resultater omhandlende postpartum blødning er korrekt estimeret (Andersson, 2008). Validiteten omhandler, hvorvidt studierne er udført metodisk korrekt, således at resultater vedrørende postpartum blødning ikke skyldes en tilfældighed, men med overvejende sandsynlighed er en effekt af igangsættelse (Andersen & Matzen, 2014).

I den følgende analyse anvendes fire studier, heraf ét RCT af Heimstad et al. (2007) og tre retrospektive kohorte- studier af Baud et al. (2013), Daskalakis et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) (jf. bilag 6). Begrundelsen for valg af studier til undersøgelse af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning fremgår af metode- afsnittet. De anvendte studier omhandler medicinsk igangsættelse med prostaglandin i form af henholdsvis misoprostol (PgE1) og dinoproston (PgE2). RCT’et af Heimstad, et al. (2007) og kohortestudiet af Baud et al. (2013) undersøger overvejende igangsættelse med misoprostol (PgE1), mens kohortestudierne af Daskalakis et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) undersøger igangsættelse med dinoproston (PgE2).

3.1 Har studierne et stærkt studiedesign?

Som beskrevet i metodeafsnittet arbejder vi i dette projekt indenfor rammerne af EBM, hvor forskellige studiedesign tillægges forskellig styrke afhængig af deres placering i evidenshierarkiet (Andersen & Matzen, 2014). Vi vil derfor indlede analysen med en gennemgang af de anvendte studiedesigns, da dette er afgørende for studiernes styrke og evne til at kontrollere for bias, det vil sige utilsigtede skævvridninger i resultaterne (Juul, 2007). Indenfor EBM understreges også vigtigheden af, at det anvendte studiedesign passer til det valgte forskningsspørgsmål (Andersen

& Matzen, 2014). Vi vil således også foretage en vurdering af, hvorvidt studiernes designs er egnede til undersøgelse af postpartum blødning som en effekt af igangsættelse.

Heimstad et al. (2007) er et Randomiseret kontrolleret studie (RCT), som kendetegnes ved en population, der er tilfældigt fordelt i en interventionsgruppe, hvor fødslen igangsættes, og en kontrolgruppe i form af afventende behandling. Som tidligere beskrevet placeres RCT’et højt i evidenshierarkiet, som følge af det randomiserede design, der mindsker risikoen for selektionssbias ved at sikre to sammenlignelige grupper (Rieper & Hansen, 2007). Heimstad et al. (2007) tildeles dermed, på baggrund af studiedesign, evidensniveau I b, og studiets udsagn tillægges styrke A (Andersen & Matzen, 2014).

Kohortestudier er kendetegnet ved en befolkningsgruppe med ens karakteristika, som følges over tid (Habicht, 2011). Baud et al. (2013), Daskalakis et al. (2013 og Selo-Ojeme et al. (2010) undersøger en gruppe gravide, som udsættes for igangsættelse af fødsel. De tre kohorte-studier beskrives som retrospektive, hvilket angiver at data er indhentet tilbage i tiden, og at studierne dermed er baseret på data indhentet gennem fødselsregistre og –databaser. De anvendte kohortestudier er dog kendetegnet ved en prospektiv dataindsamling, idet data er registreret på diagnosticeringstidspunktet, hvilket medfører større validitet (ibid). Kohorte-studierne har ifølge litteraturen et hensigtsmæssigt design til identifikation af skadelige virkninger af en behandling, og anses derfor som egnet til undersøgelse af postpartum blødning som en mulig effekt af igangsættelse (Hamer & Collinson, 2003). Det ikke- randomiserede design i kohortestudierne medfører dog en risiko for bias, i form af systematiske over- eller undervurderinger, som kan påvirke associationen mellem igangsættelse og postpartum blødning (ibid). Som følge heraf tillægges kohortestudiet ifølge EBM evidensgrad II b, mens resultaterne kendetegnes ved styrke B (Andersen &

Matzen, 2014). Dette betyder, at kohortestudiet placeres lavere i evidenshierarkiet end de randomiserede, kontrollerede undersøgelser (ibid).

Projektets udvalgte studier har, som beskrevet ovenfor, hver deres styrker. Studiet af Heimstad et al. (2013) placeres øverst i evidenshierarkiet på baggrund af det randomiserede design. Kohortestudierne er kendetegnet ved et lavere evidensniveau, men har dog et hensigtsmæssigt design til undersøgelse af årsagssammenhænge. Dermed finder vi begge studiedesign anvendelige i undersøgelsen af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning.

I de følgende afsnit vil vi gennemgå styrker og begrænsninger i studiernes metode for at vurdere empiriens kvalitet og styrke til at identificere en eventuel sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning. Vi vil desuden løbende vurdere, om studierne holder sig indenfor projektets kriterier, som defineret i PICO-modellen (bilag 3)

3.2 Hvilken population undersøges i studierne?

Vi undersøger i dette projekt, med udgangspunkt i vores problemformulering, en population kendetegnet ved lav- risiko gravide, over termin. I det følgende vil vi gennemgå, hvorvidt studierne undersøger samme population for at vurdere studiernes relevans for problemformuleringen. Endvidere vil vi analysere populationens sammenlignelighed internt og på tværs af studierne, for at vurdere validiteten, herunder hvorvidt studiernes resultater er pålidelige og kan overføres til en anden kontekst.

Som beskrevet i metoden, samt anført i PICO-modellen (bilag 5), ønsker vi i dette projekt udelukkende at undersøge en population kendetegnet ved lav-risiko graviditet. Vi har dermed udelukket alle studier, som undersøger igangsættelse ved komplicerede graviditeter, såsom sectio antea, diabetes, hypertension mv. Gennem denne restriktion har vi søgt at ekskludere alle potentielle confoundere, altså ukendte faktorer, som kan have selvstændig indflydelse på postpartum blødning (Juul, 2007). For at sikre sammenlignelighed med projektets målpopulation er det vigtigt, at studierne identificerer og udelukker alle potentielle confoundere, da disse kan føre til et forkert estimat af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning (ibid).

I det følgende vil vi gennemgå studiernes evne til at forebygge confounding. Dette kan foretages i studiernes inklusionsfase ved restriktion via eksklusionskriterier, som udelukker potentielle confoundere, samt i designfasen ved randomisering eller matching, hvormed der tilstræbes en ligelig fordeling af confoundere i grupperne som sammenlignes.

Figur 2: Model for samspil ved Confounding

I projektet er vi interesserede i at udelukke confoundere, som jf. figur 2 både er relateret til igangsættelse (eksponering) og desuden selvstændigt kan medføre postpartum blødning (udfald) (Andersen & Matzen, 2014). Vi har i Figur 3 oplistet en række faktorer, som i de danske guidelines samt en klassisk dansk obstetrisk lærebog står beskrevet som ’disponerende faktorer for postpartum blødning’ (Wilken-Jensen, et al., 2011) (Sørensen, Ottesen, &

Weber, 2012). Disse betragtes dermed som potentielle confoundere, da de 1) kan være selvstændig årsag til postpartum blødning, 2) er associeret med igangsættelse og 3) ikke er et led i årsagskæden mellem igangsættelse og postpartum blødning.

Figur 3: Oversigt over studiernes eksklusion af potentielle confoundere:

Kilde: Juul (2007) s. 133

En confounder er ifølge Juul (2007) defineret ved:

1) ikke at være et led i årsagskæden fra eksponering til udfald, 2) at være selvstændig årsag til udfaldet og 3) at være associeret med den interessante eksponering.

I skemaet, Figur 3, fremgår (lodret) en række risikofaktorer som ifølge DSOG og Ars Pariendi (2012) disponerer for postpartum blødning, og kan betragtes som potentielle confoundere. Den grå markering viser studiers eksklusionskriterier, og dermed hvilke risikofaktorer/potentielle confoundere, der er frasorteret i de enkelte studier.

3.2.1 Potentielle confoundere kan sløre sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning

De fire studier har alle opstillet en række eksklusionskriterier, som definerer hvilke risikofaktorer (potentielle confoundere), der udelukkes fra studiets population. Af figur 3 fremgår det, markeret med gråt, hvilke af de i litteraturen beskrevne risikofaktorer, der ekskluderes i de enkelte studier. Som det ses i figuren har ingen af studierne ekskluderet alle potentielle confoundere. Dermed kan vi udlede, at ingen af studierne gennem restriktion, har sikret en studiepopulation, som i udgangspunktet stemmer overens med projektets mål-population: lav-risiko- gravide. Tilbageværende confoundere kan potentielt påvirke resultater vedrørende postpartum blødning, og således medføre en fejltolkning af data, såfremt disse ikke fordeles ligeligt i grupperne som sammenlignes (Juul, 2007).

Randomisering og Matching er effektive metoder til at sikre sammenlignelighed mellem studiernes intervention- og kontrolgrupper, og således en ligelig fordeling af potentielle confoundere (Moher, et al., 2010) (Vandenbroucke, et al., 2007). Ved randomisering foregår fordelingen af grupperne efter et tilfældighedsprincip, så en forskel i udfald mellem grupperne alene kan tilskrives effekten af den undersøge behandling. I matchede studier er eksponerede deltagere i interventionsgruppen matchet med ikke-eksponerede deltagere i kontrolgruppen ud fra ét eller flere udvalgte kriterier (Juul, 2007). Det skal bemærkes, at interventions- og kontrolgruppen i matchede studier fortsat kan være forskellige på andre parametre end det matchede, samt at potentielle confoundere dermed kan være ulige fordelt (Vandenbroucke, et al., 2007).

I RCT’et af Heimstad et al. (2007) er populationen randomiseret til henholdsvis igangsættelse eller afventende behandling. Allokeringen til igangsættelses- og kontrolgruppen er foretaget tilfældigt via et computer-genereret system for at sikre, at en forskel i outcome (herunder postpartum blødning) grupperne imellem alene kan tilskrives effekten af igangsættelse. Vi vurderer jf. CONSORT, at studiets randomisering er velbeskrevet og veludført. I Heimstad et al. (2007) betyder randomiseringen, at der er lav risiko for selektionsbias, da der er sikret tilfældig fordeling mellem de undersøgte grupper og at confounding således er forebygget (Juul, 2007).

Matching anvendes i kohortestudiet af Selo-Ojeme et al. (2010), hvor igangsættelses-og interventionsgruppen er matchet på alder med en maksimal aldersforskel på 5 år. Selo-Ojeme et al. (2010) sikrer dermed, gennem matching, at grupperne er sammenlignelige i forhold til alder, mens fordelingen af yderligere potentielle confoundere fortsat er ukendt. Dette betyder. at tilbageværende confoundere forsat kan være skævt fordelt grupperne imellem, og således medføre en skævvridning af resultater vedrørende postpartum blødning (Juul, 2007).

Vi finder studiets anvendelse af alder som matchingkriterie utilstrækkeligt, da dette ikke sikrer interventions- og kontrolgruppens sammenlignelighed i forhold til projektets definerede confoundere (ibid). Ved undersøgelse af postpartum blødning som udfald kunne matching på gestationsalder, eller matching på en række disponerende faktorer for postpartum blødning, være et bedre alternativ.

Studierne af Baud et al. (2013) og Daskalakis et al. (2013) anvender ingen metode til at sikre ligelig fordeling af confoundere i interventions- og kontrolgrupperne. Dette betyder, at populationen i de tre kohortestudier ikke som udgangspunkt kan betragtes som sammenlignelig med projektets målpopulation. En ulige fordeling af confoundere kan sløre resultatet og dermed studiernes evne til at beskrive sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning, hvilket kompromitterer empiriens styrke og validitet (Vandenbroucke, et al., 2007).

For de anvendte kohortestudier gælder det ifølge STROBE, at alle væsentlige risikofaktorer skal identificeres og opgøres for at udelukke risikoen for residual confounding (Vandenbroucke, et al., 2007). Residual confounding opstår i tilfælde af upræcis information om confounder-eksponeringen og dermed risiko for ulige fordeling af confoundere (Juul, 2007).

Figur 4: Studiernes opgørelse af potentielle confoundere

Figur 4 viser, ligesom figur 3, studiernes opgørelse af potentielle confoundere. I Figur 4 herover er skemaet dog tilført en opgørelse af, hvilke potentielle confoundere der identificeres og opgøres i studiernes beregninger af statistiske forskelle grupperne imellem.

Figur 4 viser kohortestudiernes opgørelse af de tidligere nævnte confoundere for postpartum blødning, markeret ved ”✓”. Som det fremgår af figuren, er langt fra alle confoundere opgjort, hvilket betyder, at der ifølge STROBE forekommer en væsentlig risiko for residual confounding, i form af en skæv fordeling af de ikke-opgjorte confoundere i interventions- og kontrolgruppen. Man kan dermed ikke være sikker på, at resultater vedrørende postpartum blødning er en effekt af igangsættelse alene, da det ikke kan udelukkes, at resultatet er en effekt af én eller flere andre faktorer (Vandenbroucke, et al., 2007).

Den manglende eksklusion af risikofaktorer i alle de fire studier betyder, at populationerne ikke er sammenlignelige med projektets målpopulation. I kohortestudierne kan den potentielt ulige fordeling af risikofaktorer medføre confounding og dermed føre til et forkert estimat af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning. Manglende eller mangelfuld opgørelse af confoundere kompromitterer studiernes validitet og således kvaliteten af evidensgrundlaget (Guyatt, et al., 2011).

Af problemformuleringen fremgår det endvidere, at dette projekt udelukkende undersøger igangsættelse på baggrund af ’graviditet over termin’. I det følgende vil vi gennemgå, hvilke af studierne der kan betragtes som sammenlignelige på dette parameter. Som vist i figur 5 er populationen i RCT’et af Heimstad et al. (2007) og de to kohortestudier af Daskalakis et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) kendetegnet ved GA 40+, og lever dermed op til projektets kriterie om lav-risiko graviditet.

Figur 5: Gestationsalder i igangsættelse- og kontrolgrupperne

Studierne i dette projekt undersøger forskellige populationer, kendetegnet ved forskellige GA. Studiet af Baud et al.

(2013) er det eneste studie, som undersøger en population, hvor ikke alle deltagere er over termin (GA 40+)

Studiet af Baud et al. (2013) undersøger en population med GA 37-42, men er på trods af dette inkluderet i projektet, idet 89,4% af igangsættelser er foretaget over termin (GA 40+). Det er dog væsentligt at forholde sig til denne afvigelse fra målpopulationen, da studiet af Baud et al. (2013) undersøger effekten af igangsættelse generelt og ikke effekten af igangsættelse over termin. Risikoen for postpartum blødning ændrer sig fra GA 37 til GA 42, hvilket betyder, at undersøgelse af igangsættelse fra GA 37 kan føre til et resultat, som ikke beskriver projektets undersøgte intervention.

3.2.2. Sample size – Er der statistisk styrke nok?    

Ifølge CONSORT og STROBE er studiernes størrelse eller sample size, et vigtigt element i vurderingen af studiernes population (Moher, et al., 2010) (Vandenbroucke, et al., 2007). Studiernes sample size har betydning for, om studierne har styrke nok til at måle på en sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning (ibid). I tilfælde af en for lille population opstår der risiko for type 2 fejl, som betyder, at studierne fejlagtigt underestimerer en sammenhæng eller overser en sammenhæng, som egentlig eksisterer (Habicht, 2011).

I RCT’et af Heimstad et al. (2007) er sample size udregnet på baggrund af studiets primære outcome: ’neonatal morbiditet’. Der er således foretaget en beregning af, hvilken studiestørrelse som påkræves for at kunne måle en sammenhæng mellem igangsættelse og neonatal morbiditet. Man kan derfor ikke med sikkerhed vide om studiets population, bestående af 508 deltagere, er tilstrækkelig til at identificere en sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning. Som nævnt indledningsvis i projektet har postpartum blødning ifølge litteraturen en incidensrate på 5-15%. I Heimstad et al. (2007) måles der på neonatale outcome såsom navlesnors pH > 7.1 & 7.0, mekoniumaspiration og behov for ventilation. Disse outcome har en lavere incidensrate end postpartum blødning, og man må dermed antage, at sample size i Heimstad et al. (2007) er tilstrækkeligt til at måle en sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning.

Kohortestudiet af Daskalakis et al. (2013) har en population på blot 438 deltagere, og dermed en meget begrænset sample size. Tillige undersøger studiet postpartum blødning defineret ved > 1000 ml, hvilket er en komplikation med en incidensrate på 3-6% i den vestlige verden (Sørensen, Ottesen, & Weber, 2012). Den begrænsede sample size, samt det sjældne effektmål medfører ifølge STROBE en risiko for, at studiets resultater er opstået på baggrund af

tilfældigheder. Der ligger således i Daskalakis et al. (2013) en risiko for over- eller underestimering af postpartum blødning, hvilket svækker studiets validitet.

Kohortestudierne af Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) har en sample size på henholdsvis 10.940 og 1.209, hvilket vurderes tilstrækkeligt til måling af associationen mellem igangsættelse og postpartum blødning.

3.3 Hvilken intervention undersøges i studierne?

En grundig beskrivelse af interventions- og kontrolgruppen er vigtige elementer i vurderingen af reliabilitet og validitet (Vandenbroucke, et al., 2007). I dette afsnit vil vi behandle studiernes gennemsigtighed og beskrivelse af interventionen, mens tilsvarende analyse af kontrolgruppen foretages i analysens næste afsnit (Afsnit 3.3) I projektet undersøges en intervention forstået ved igangsættelse med prostaglandin. I det følgende vil vi gennemgå studiernes beskrivelser af igangsættelsesregime, for at vurdere hvorvidt studiernes intervention stemmer overens med projektets undersøgelse af igangsættelse med prostaglandin. Endvidere vil vi undersøge, hvilke supplerende behandlinger, med mulig indflydelse på postpartum blødning, interventionsgruppen udsættes for.

I alle de anvendte studier foretages primært igangsættelse med prostaglandin, hvilket stemmer overens med projektets undersøgte intervention. Dog forekommer i tre ud af fire studier en mindre del af interventionsgruppen som igangsættes med andre metoder, herunder Hindesprængning (HSP) og igangsættelse med Oxytocin.

I studiet af Baud et al. (2013) fremgår det af studiets ’Table 1’ (her figur 6), at 87,1% igangsættes med prostaglandin (heraf 78,4% med PgE1, og 8,7% med PgE2), 3% sættes i gang med Oxytocin, mens de resterende 9,8% får HSP.

Figur 6: Baud et al (2013) – Igangsættelsesmetoder i interventionsgruppen opgjort i procent.

I studiet af Heimstad et al. (2007) foretages 89% af igangsættelserne med prostaglandin (heraf 85% med PgE1 og 4% PgE2), mens de resterende 11% sættes i gang med enten HSP, Oxytocin eller en kombination (jf. Figur 8). Det er væsentligt at bemærke, at der i studiets igangsættelsesgruppe forekommer 36 tilfælde af spontan fødsel, ét tilfælde af sectio samt to deltagere, som afviste behandlingen. Dette vil sige, at kun 215 (85%) af interventionsgruppens 254

I studiet af Baud et al. (2013) fremgår det af ’Table 1’, hvilke typer medicinsk igangsættelse som anvendes i studiet – samt hvilken procentdel af igangsættelsesgruppen, der modtager de enkelte igangsættelsesmetoder.

deltagere gennemførte behandlingen. I Heimstad et al. (2007) ses bortfald i både interventions- og kontrolgruppen, hvilket vil blive behandlet og problematiseret senere i projektets afsnit 3.4.2.

Figur 7: Heimstad et al (2007) – Igangsættelsesmetoder i interventionsgruppen opgjort i procent.

I Studiet af Daskalakis et al. (2013) fremgår det, at kvinder med umodne cervikale forhold igangsættes med PgE2, mens kvinder med modne cervikale forhold sættes i gang med HSP og eventuelt efterfølgende oxytocin. Studiet har dog ikke opgjort hvor mange i interventionsgruppen, der igangsættes med prostaglandin, samt hvor mange der behandles med alternative igangsættelsesmetoder. Ifølge STROBE nedsætter dette studiets reliabilitet og eksterne validitet, da man ikke kan udlede, hvilken igangsættelsesmetode undersøgelsens resultater er en effekt af. Dette begrænser endvidere muligheden for at vurdere studiets egnethed til projektets undersøgelse af igangsættelse med prostaglandin.

Selo-Ojeme et al. (2010) er det eneste studie, som udelukkende undersøger igangsættelse med prostaglandin.

Således har kun ét ud af fire studier en interventionsgruppe, der udsættes for nøjagtig dén igangsættelsesmetode, som undersøges i dette projekt. I tre studier udsættes en mindre del af interventionsgruppen for igangsættelse med HSP og/eller Oxytocin, hvilket nedsætter studiernes egnethed til besvarelse af problemformuleringen, da studiernes resultater ikke udelukkende er et udtryk for igangsættelse med prostaglandin. HSP og brug af Oxytocin under fødslen er kendte risikofaktorer for postpartum blødning, og tilfælde af postpartum blødning i interventions- grupperne kan dermed være en effekt af disse igangsættelsesmetoder.

3.3.1 Et gennemgående uigennemsigtigt igangsættelsesregime

Ifølge STROBE skal alle studier indeholde en udførlig beskrivelse af den udførte behandling (Vandenbroucke, et al., 2007). CONSORT anfører desuden, at der i alle studier, som undersøger en medicinsk behandling, bør forekomme uddybende information om lægemiddelnavn, dosering, administrationsmåde, timing og varighed af behandlingen, samt beskrivelse af tilfælde hvor behandlingen afviger eller tilbageholdes (Moher, et al., 2010).

I studiet af Heimstad et al. modtager interventions-gruppen forskellige former for igangsættelse, herunder både PgE1, PgE2, Oxytocin og HSP. Af figur 7 fremgår det, hvilken procentdel af igangsættelses-gruppen, der modtager hver af de enkelte igangsættelsesmetoder.

I dette afsnit vil vi undersøge studiernes igangsættelsesregime, og således hvordan studierne anvender lægemidlet prostaglandin, for at vurdere studiernes homogenitet² og dermed undersøge hvorvidt studiernes resultaterne kan sammenholdes i dette projekt.

De anvendte studier har ifølge CONSORT og STROBE en mangelfuld redegørelse for igangsættelsesregimet, idet der i alle studier forekommer en ufuldstændig beskrivelse af vigtige detaljer i behandlingen. Figur 8 er en oversigt over de enkelte studiers beskrivelse af væsentlige detaljer i interventionen.

Figur 8: Studiernes beskrivelse af igangsættelsesregime

Som beskrevet i litteraturen er effekt og bivirkninger ved prostaglandiner dosisafhængig (Alfirevic, Aflaifel, & Weeks, 2014). Ifølge CONSORT og STROBE bør studierne som tidligere nævnt præsentere det anvendte lægemiddel, samt dosis, administrationsmåde, timing, og varighed for at opnå tilstrækkelig gennemsigtighed i interventionen og dermed mulighed for gentagelse af forsøget (Vandenbroucke, et al., 2007) (Moher, et al., 2010). Det er derfor mangelfuldt, at der, jf. figur 8, i alle studier mangler væsentlige informationer om igangsættelsesregimet.

Det anvendte lægemiddel og eksakte lægemiddelnavn præsenteres kun i RCT’et af Heimstad et al. (2007), som anvender prostaglandin-præparaterne: Cytotec og Minprostin. De resterende tre studier beskriver blot det medicinske indholdsstof, forstået ved PgE1 eller PgE2.

2 Begrebet homogenitet har i dette projekt betydningen; ensartethed.

De anvendte studier gør alle brug af forskellige igangsættelsesregimer, herunder forskellige lægemidler, dosis, administrationsmåde, timing og varighed af behandlingen. Af ovenstående skema fremgår det, hvilke af disse informationer vedrørende igangsættelsesregime, som præsenteres af de enkelte studier.

Udover kohortestudiernes manglende beskrivelse af lægemiddelnavn, forekommer i alle studierne én eller flere manglende informationer vedrørende dosis, administration, timing og varighed. Den utilstrækkelige beskrivelse af igangsættelsesregimet er særlig udtalt i studiet af Baud et al. (2013), der ikke oplyser hverken igangsættelses- præparat, -dosis, administrationsmåde, timing eller varighed.

Den manglende beskrivelse af dosis i Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) synes særlig problematisk, da bivirkninger ved prostaglandin-præparater er dosisafhængige (Alfirevic, Aflaifel, & Weeks, 2014). Således kan større doser prostaglandin eksempelvis føre til flere tilfælde af hyperstimulation, der potentielt kan resultere i postpartum blødning, som følge af udmattet muskulatur i uterus efter fødslen (Eikelder, et al., 2013) Administration, timing og varighed af behandlingen har ligeledes stor betydning for effekten af prostaglandin. Studiernes manglende beskrivelse af én eller flere af disse faktorer medfører nedsat reliabilitet og validitet. Nedsat reliabilitet opstår, fordi studiernes manglende gennemsigtighed i interventionen betyder, at undersøgelsen ikke kan gentages med samme resultat. Validiteten er nedsat, idet resultater vedrørende postpartum blødning ikke kan udelukkes at være et udfald af uhensigtsmæssig administration af prostaglandin, og resultaterne kan således ikke generaliseres og overføres til en konkret praksis (Alfirevic, Aflaifel, & Weeks, 2014).

Det er endvidere væsentligt, om der i studierne er foretaget en vurdering af de cervikale forhold forud for igangsættelse, da dette ligeledes har betydning for effekten af behandlingen (Abbas, et al., 2014). Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) mangler en beskrivelse af, hvordan de cervikale forhold vurderes forud for igangsættelse. Heimstad et al. (2007) og Daskalakis et al. (2013) anvender begge Bishop Score til vurdering af cervikale forhold, og foretager kun igangsættelse med prostaglandin ved umodne cervikale forhold, forstået ved Bishop Score < 6. En manglende beskrivelse af cervikale forhold påvirker studiernes validitet, da behandling med prostaglandin ved modne cervikale forhold kan føre til et andet forløb og udfald af behandlingen (Abbas, et al., 2014).

Som det fremgår af ovenstående gennemgang af studiernes intervention forekommer stor heterogenitet³ i behandlingen af interventionsgruppen på tværs af studierne. Den væsentlige forskel i interventionen studierne imellem besværliggør en sammenholdelse af studiernes resultaterne vedrørende postpartum blødning. Dette betyder for indeværende projekt, at det er vanskeligt at foretage en entydig konklusion på outcome i form af postpartum blødning ved igangsættelse med prostaglandin.

3 Begrebet heterogenitet har i dette projekt betydningen: Uensartethed

Ifølge CONSORT og STROBE kan variationer i den obstetriske setting desuden medføre væsentlige forskelle i risikoen for den undersøgte intervention, i dette projekt dermed forskel i risici ved igangsættelse (Moher, et al., 2010). (Vandenbroucke, et al., 2007) I ingen af studierne forekommer en beskrivelse af optageområdets demografiske status og socialklasse, samt hospitalets størrelse, ressourcer, kvalitets- og specialiseringsgrad. Det fremgår heller ikke, hvordan svangreomsorgen er tilrettelagt. Alle de anvendte studier er desuden baseret på data indhentet gennem de seneste 18 år, hvilket medfører at den obstetriske setting som undersøges, kan være forskellig fra den setting projektet tager afsæt i, som følge af udvikling indenfor teknologi, medicin og ændringer i procedurer. Det er derfor problematisk at foretage en vurdering af forskelle i studiernes obstetriske setting, og dermed også studiernes validitet.

3.3.2 Manglende redegørelse for behandling af fødslens tredje stadie

Vi vil i dette afsnit gennemgå studiernes beskrivelse af håndtering af fødslens tredje stadium og anvendelsen af profylaktisk Syntocinon efter fødslen, da disse faktorer kan have indflydelse på blødningsmængden postpartum.

I Selo-Ojeme et al. (2010) anvendes ”active management of the third stage of labour”, mens ingen af de resterende studier beskriver praksis vedrørende behandling af fødslens tredje stadium. Forskel i studiernes anvendelse af aktiv versus passiv behandling af fødslens tredje stadium kan føre til afvigelser i den gennemsnitlige blødningsmængde samt antallet af postpartum blødninger (Wilken-Jensen, et al., 2011). Manglende redegørelse for behandling af fødslens tredje stadie nedsætter reliabiliteten i studierne af Baud et al. (2013), Daskalakis et al. (2013) og Heimstad et al. (2007), da behandlingen potentielt kan sløre resultaterne ved at have selvstændig indflydelse på udfaldet (Begley, Gyte, Devane, & Weeks, 2015).

Ydermere mangler alle studier en redegørelse for anvendelsen af intramuskulær injektion af 10 IE Syntocinon umiddelbart efter barnets fødsel. Denne profylaktiske behandling anbefales rutinemæssigt med henblik på at nedsætte risikoen for postpartum blødning, og kan dermed også have betydning for blødningsmængden og studiernes resultater (Wilken-Jensen, et al., 2011) (WHO, 2012). Manglende beskrivelse af anvendelsen af profylaktisk Syntocinon efter fødslen medfører således også nedsat reliabilitet i alle studier, da behandlingen har direkte indflydelse på blødningsmængden postpartum (Sørensen, Ottesen, & Weber, 2012).

Den manglende beskrivelse af supplerende behandlinger i forbindelse med fødslens tredje stadie kompromitterer studiernes reliabilitet og validitet, som følge af behandlingernes potentielle indflydelse på blødningsmængden. Det er endvidere ikke muligt at afgøre, hvorvidt der er forskelle i behandlingen af tredje stadie i henholdsvis kontrol- og interventionsgruppen. Såfremt dette er tilfældet, kan det medføre en systematisk over- eller undervurdering af sammenhægen mellem igangsættelse og postpartum blødning.

3.4. Hvilken kontrolgruppe undersøges i studierne?

For at opnå solid reliabilitet og validitet må studierne ifølge CONSORT og STROBE indeholde en udførlig beskrivelse kontrolgruppens behandling således, at studiet vil kunne gentages med samme resultat (Moher, et al., 2010) (Vandenbroucke, et al., 2007). Projektets kontrolgruppe er (jf. PICO-modelen, bilag 3) defineret ved at være sammenlignelig med interventionsgruppen fraset den undersøgte intervention: igangsættelse. Således vil vi i det følgende foretage en vurdering af, hvorvidt de enkelte studiers kontrolgrupper er sammenlignelige med deres interventionsgruppe. Herudover vil vi undersøge homogeniteten i kontrolgruppernes behandling for at vurdere, hvorvidt studierne kan sammenholdes.

I alle studierne er der foretaget en opgørelse af sammenligneligheden mellem interventions- og kontrolgruppen ved at teste fordelingen af grundlæggende karakteristika grupperne imellem. Studierne anvender alle metodisk korrekte beregninger af fordelingen af karakteristika grupperne imellem i form af X²-test, Mann-Whitney-U-test og Student’s- t-test afhængig af variablenes måleskala (Habicht, 2011). Sammenligneligheden opgøres ved at teste hypotesen (den såkaldte H0-hypotese om, at grupperne er ens. Dette udtrykkes i en P-værdi, som beskriver sandsynligheden for, at fordelingen af karakteristika i interventions- og kontrolgruppen er ligelig. Ved en lav p-værdi, i studierne defineret ved < 0.05, vurderes grupperne at være statistisk signifikant forskellige, og hypotesen om at grupperne er ens forkastes. Såfremt der i studiernes test af sammenlignelighed, eksempelvis i forhold til GA, forekommer en p-værdi under 0,05, betyder det, at interventions- og kontrolgruppen ikke kan betragtes sammenlignelige på det pågældende parameter, altså at fordelingen i GA er statistisk signifikant forskellig i grupperne.

I tre ud af fire studier ses ingen statistisk signifikant forskel i karakteristika mellem interventions- og kontrol- gruppen. Studiet af Baud et al. (2013), finder dog fordelingen i maternel alder, etnicitet, BMI, civilstand, uddannelse, forsikringsstatus, fødselsår, fødselsvægt og GA statistisk signifikant forskellig i interventions- og kontrolgruppen.