For at opnå solid reliabilitet og validitet må studierne ifølge CONSORT og STROBE indeholde en udførlig beskrivelse kontrolgruppens behandling således, at studiet vil kunne gentages med samme resultat (Moher, et al., 2010) (Vandenbroucke, et al., 2007). Projektets kontrolgruppe er (jf. PICO-modelen, bilag 3) defineret ved at være sammenlignelig med interventionsgruppen fraset den undersøgte intervention: igangsættelse. Således vil vi i det følgende foretage en vurdering af, hvorvidt de enkelte studiers kontrolgrupper er sammenlignelige med deres interventionsgruppe. Herudover vil vi undersøge homogeniteten i kontrolgruppernes behandling for at vurdere, hvorvidt studierne kan sammenholdes.
I alle studierne er der foretaget en opgørelse af sammenligneligheden mellem interventions- og kontrolgruppen ved at teste fordelingen af grundlæggende karakteristika grupperne imellem. Studierne anvender alle metodisk korrekte beregninger af fordelingen af karakteristika grupperne imellem i form af X2-test, Mann-Whitney-U-test og Student’s- t-test afhængig af variablenes måleskala (Habicht, 2011). Sammenligneligheden opgøres ved at teste hypotesen (den såkaldte H0-hypotese om, at grupperne er ens. Dette udtrykkes i en P-værdi, som beskriver sandsynligheden for, at fordelingen af karakteristika i interventions- og kontrolgruppen er ligelig. Ved en lav p-værdi, i studierne defineret ved < 0.05, vurderes grupperne at være statistisk signifikant forskellige, og hypotesen om at grupperne er ens forkastes. Såfremt der i studiernes test af sammenlignelighed, eksempelvis i forhold til GA, forekommer en p-værdi under 0,05, betyder det, at interventions- og kontrolgruppen ikke kan betragtes sammenlignelige på det pågældende parameter, altså at fordelingen i GA er statistisk signifikant forskellig i grupperne.
I tre ud af fire studier ses ingen statistisk signifikant forskel i karakteristika mellem interventions- og kontrol-gruppen. Studiet af Baud et al. (2013), finder dog fordelingen i maternel alder, etnicitet, BMI, civilstand, uddannelse, forsikringsstatus, fødselsår, fødselsvægt og GA statistisk signifikant forskellig i interventions- og kontrolgruppen.
Baud et al. (2013) har derfor i opgørelsen af resultater foretaget en justering, således, at effekten af forskellen indenfor de ovenstående parametre ikke har indflydelse på outcome. At justere for kendte skævheder mellem grupperne er en ofte anvendt metode indenfor kohortestudier, der, som følge af det ukontrollerede design, ikke er kendetegnet ved tilfældig fordeling (Andersen & Matzen, 2014). I tilfælde af justering bør både det justerede og ikke-justerede resultat opgøres, og vi finder det derfor mangelfuldt at Baud et al. (2013) alene præsenterer et justeret resultat (ibid).
3.4.1. Mangelfuld opgørelse af variable nedsætter validiteten
Vi finder opgørelsen af studiernes demografiske variable mangelfuld. Dette betyder, at der på trods af justeringer og konklusion af sammenlignelighed grupperne imellem kan være forskelle indenfor variable, som ikke er opgjort. I skemaet nedenfor, (jf. figur 9), har vi udarbejdet en oversigt over, hvilke studier der måler på de variable, som synes relevante for en vurdering af studiernes validitet.
Figur 9: Opgørelse af grundlæggende karakteristika
Karakteristika såsom paritet, alder og BMI er vigtige variable, da disse som tidligere beskrevet er kendte risiko-faktorer for postpartum blødning, og dermed potentielle confoundere. Grundlæggede information om populationens alkoholforbrug, uddannelsesgrad, økonomi m.fl., beskriver den generelle sundhedstilstand, hvilket har betydning for
I studierne foretages en beregning af interventions- og kontrolgruppens sammenlignelighed indenfor grundlæggende karakteristika. I skemaet, figur 9, ovenfor vises med: ✓ hvilke af studierne, der har foretaget beregning af
sammenligneligheden indenfor de oplistede karakteristika (lodret oplistet)
studiernes validitet og dermed overførbarhed (Moher, et al., 2010). Som det fremgår af figuren, er det forskelligt, hvilke variable studierne har opgjort. For kohortestudier kan det være problematisk at indhente tilstrækkelig data til en fyldestgørende sammenligning af populationens karakteristika, da studierne bygger på data tilbage i tiden. Dette medfører, at der i Baud et al. (2013), Daskalakis et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) forekommer en risiko for prognostisk ubalance, hvilket truer gyldigheden af alle observationelle studier (Guyatt, et al., 2011)
Såfremt interventions- og kontrolgrupperne ikke er sammenlignelige, kan der forekomme en skævvridning af resultaterne som følge af forskelle i gruppernes grundlæggende sundhedsstilstand. Den mangelfulde opgørelse af variable har derfor betydning for studiernes validitet, da sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning kan være influeret af en forskel i de undersøgte gruppers grundlæggende karakteristika.
3.4.2. Heterogene kontrolgrupper gør studierne usammenlignelige
I det følgende vil vi gennemgå kontrolgruppernes behandling i hver af de fire studier for at vurdere studiernes sammenlignelighed og validitet. Som vist i figur 10 består kontrolgruppen i Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al.
(2010) af spontane fødsler, mens Heimstad et al. (2007) og Daskalakis et al. (2013) har kontrolgrupper, som er kendetegnet ved afventende behandling.
Figur 10: Oversigt over studiernes kontrol- og interventionsgrupper
’Afventende behandling’ er i studiet af Heimstad et al. (2007), kendetegnet ved: fortsættelse af graviditeten indtil GA 42+6, medmindre der opstår indikation for igangsættelse. Kvinderne i kontrolgruppen får, ved GA 41+2, foretaget en helhedsvurdering af graviditeten bestående af ultralydsscanning, CTG og vaginal eksploration. Ved
Projektets studier anvender forskellige kontrolgrupper, forstået ved forskellig behandlinger som alternativ til interventionen. I Figur 10 fremgår det hvilken behandling, der kendetegner kontrolgruppen i de forskellige studier, samt ved hvilken GA behandlingen finder sted.
normale fund fortsættes graviditeten med tilsvarende kontrol og vurdering hver tredje dag. Igangsættelse foretages såfremt der indledningsvis eller undervejs i forløbet ses føtal eller maternel indikation, eller når graviditeten når GA 42+6. Kontrolgruppen i Heimstad et al. (2007) afviger dermed fra projektets målpopulation ved at indeholde graviditeter, som strækker sig ud over 42 fulde uger, og som dermed ikke længere kan betragtes som lav-risiko.
I studiet af Daskalakis et al. (2013) er ’afventende behandling’ forstået ved fortsættelse af graviditeten indtil GA 42+0. Deltagere i kontrolgruppen undersøges med ultralyd og stress-test hver anden dag med vurdering af, hvorvidt graviditeten kan fortsættes, eller om der er indikation for igangsættelse. Studierne af Heimstad et al. (2007) og Daskalakis et al. (2013) har begge en udførlig beskrivelse af kontrolgruppen, hvilket styrker studiernes reliabilitet (Moher, et al., 2010). Kontrolgrupperne i Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2010) består af spontane fødsler.
Da disse kontrolgrupper ikke udsættes for et specifikt behandlingsforløb, er håndteringen af grupperne ikke beskrevet nærmere.
I ovenstående gennemgang af studieres kontrolgrupper finder vi stor heterogenitet. Det betyder, at grupperne ikke er internt sammenlignelige, hvilket problematiserer projektets sammenholdelse af studiernes resultater. I det kommende afsnit vil vi gennemgå styrker og svagheder ved anvendelse af kontrolgrupperne ’afventende behandling’ og ’spontan fødsel’.
3.4.3. Kan afventende behandling føre til underestimering af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning?
En kontrolgruppe kendetegnet ved afventende behandling medfører, at der i gruppen kan forekomme tilfælde af igangsættelse, såfremt der opstår indikation for det. I studiet af Heimstad et al. (2007) består kontrolgruppen af 254 deltagere, hvoraf 78 er blevet igangsat på indikation (heraf 59 på grund af medicinsk indikation, og 19 på grund af overbårenhed ved GA 42+6). Det vil sige, at mere end 30% af kontrolgruppen ikke adskiller sig fra interventions-gruppen. Der er i Heimstad et al. (2007) foretaget intention-to-treat analyse, hvilket betyder at deltagere analyseres i forhold til den gruppe, de er randomiseret til, uanset om de har modtaget den pågældende behandling. Idet der ses et bortfald i både interventions- og kontrolgruppen, som beskrevet i afsnit 3.3, forekommer en risiko for type 2 fejl, altså en undervurdering af sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning (Juul, 2007). I Heimstad et al. (2007) kan de 30% af kontrolgruppen, som udsættes for igangsættelse på indikation, medføre flere tilfælde af postpartum blødning, og dermed føre til en underestimering af forskellen mellem grupperne.
Et alternativ kunne være en per protocol analyse, hvor kun deltagere, som har modtaget behandlingen, indgår i analysen (Andersen & Matzen, 2014). Ifølge Andersen og Matzen (2014) anvendes per protokol-analyse ofte til undersøgelse af en farmakologisk effekt, hvorfor denne analyse ville være at fortrække i forhold til projektets undersøgelse af postpartum blødning som en effekt af igangsættelse (Andersen & Matzen, 2014, s. 224). Denne analyse medfører dog risiko for confounding, da randomiseringen ophæves på grund af bortfald, og grupperne derfor ikke længere kan siges at være sammenlignelige (Juul, 2007). I RCT’et af Heimstad et al. (2007) er desuden ikke anvendt blinding, hvilket betyder at fordelingen og behandlingen af interventions- og kontrolgruppen ikke er skjult for de involverede parter. Fagpersoners præference for igangsættelse kan dermed være en medvirkende årsag til, at 30% af kontrolgruppen er blevet sat i gang. Studiets manglende blinding medfører risiko for bias, det vil sige en systematisk afvigelse, som påvirker resultaterne på grund af fejl eller mangler i studiets design eller udførelse.
Manglende blinding kompromitterer således både validiteten og reliabiliteten i Heimstad et al. (2007).
I kohortestudiet af Daskalakis et al. (2013) er kontrolgruppen ligeledes defineret ved afventende behandling.
Gruppen består af 227 deltagere, hvoraf 59 gravide, svarende til 26%, er blevet sat i gang på indikation (28 grundet overbårenhed ved GA 42+1, og 31 på føtal indikation). I Daskalakis et al. (2013) gælder det derfor også, at sammenhængen mellem igangsættelse og postpartum blødning kan være undervurderet, som følge af bortfald i kontrolgruppen. I studierne af Baud et al. (2013) og Selo-Ojeme et al. (2013) består kontrolgruppen udelukkende af spontane fødsler, og der forekommer dermed ingen bortfald i form af igangsættelser. I disse to studier er der dermed ikke risiko for over- eller underestimering som følge af type 2 fejl.
En kontrolgruppe defineret ved spontan fødsel resulterer således i den mest direkte sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning. Kontrolgrupperne bestående af afventende behandling beskriver i større grad den sammenhæng, der eksisterer i praksis, hvor alternativet til igangsættelse ikke med garanti er en spontan fødsel. Den afventende behandling medfører dog, som beskrevet tidligere i dette afsnit, en risiko for underestimering af en sammenhæng mellem igangsættelse og postpartum blødning, hvilket nedsætter validiteten i Heimstad et al. (2007) og Daskalakis et al. (2013).