Navn - Article-type ARTICLE-ID kaos: KAOSNR dato: 10.3.2009
1
VIDENSKAB OG PRAKSIS | KASUISTIK
Kan akut nyreinsufficiens øge effekten af warfarin?
KASUISTIK
Stud.med. Bjarni Arnason, stud.med. Jakob Matthisson &
1. reservelæge Hanne Madsen
Syddansk Universitet, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet og Klinisk Farmakologi, og
Odense Universitetshospital, Medicinsk Afdeling C
Resume
Anvendelsen af warfarin kompliceres af et snævert terapeutisk in- deks. Risikoen for blødningskomplikationer øges ved høj interna- tional normalized ratio (INR). Vi beskriver en patient, der havde været i langvarig stabil antikoagulationsbehandling. Han indlag- des med akut nyreinsufficiens og ekstremt høj INR. Ingen enkelt mekanisme kan forklare dette. Vi tror, at det skyldes akkumulation af aktive metaboliter, en inhibitorisk faktor i uræmisk blod, der nedsætter hepatisk metabolisme og en patient med en genotype, der giver ustabil warfarinmetabolisme.
Warfarin er et af de mest ordinerede orale antikoagulantia, der anvendes til tromboseprofylakse og - behandling. Warfa- rin har et snævert terapeutisk interval og samtidig en stor in- ter- samt intraindividuel variabilitet i dosis- respons- forhol- det. Derfor er blødning en hyppig komplikation under be- handlingen. Det er derfor vigtigt at identificere de faktorer, der kan øge risikoen for blødning.
Sygehistorie
En 63- årig mand, der var kendt med kronisk obstruktiv lun- gesygdom, apoplexia cerebri, diabetes mellitus og morbus cordis, blev indlagt på grund af fire dages anamnese med kvalme, opkastninger, sparsomme vandladninger samt mang- lende afføring. Han fik warfarin skiftevis 2,5 og 3,75 mg pr.
dag på grund af atrieflimren. Derudover fik han acetylsalicyl- syre, simvastatin, amiodaron, perindopril, furosemid, spiro- nolacton, tolterodin retard, citalopram, vitamin B kombina- tionspræparat, thiamin, og zolpidem.
Ved indlæggelsen var blodplasma (P)- kreatinin 551 mikro- mol/l og P- karbamid 43,3 mikromol/l, albumin 41 g/l, blod (B)- hæmoglobin 9,6 mmol/l og international normalized ratio (INR) 8,3. Månederne før indlæggelsen var P- kreatinin nor- mal. Der var normale leverenzymer. INR havde været mellem 1,8 og 3,4 det sidste år. INR var sidst målt syv dage før indlæg- gelsen (Figur 1). Patienten var afebril med en puls på 76. Efter indgift af 5 mg phytomenadion var INR 2,8 og 2,0 efter hen- holdsvis otte og 21 timer.
Røntgenoversigt over abdomen viste tyndtarmsileus. Ope- rationen måtte udskydes til næste dag, hvor INR var normali-
seret med phytomenadion. Efterforløbet var kompliceret med reoperation, multiorgansvigt og respiratorbehandling. Efter fire måneder blev patienten udskrevet med normal nyrefunk- tion.
Diskussion
Der kan være mange årsager til forhøjet INR hos en warfarin- behandlet patient. Terapeutisk INR efter indgift af 5 mg phy- tomenadion sandsynliggør, at INR har været væsentlig forhø- jet ved indlæggelsen, selvom der kun er tale om én enkelt må- ling. Manglende komplians samt fejlmedicinering hos denne patient synes mindre sandsynligt, da INR havde været helt stabil gennem et år. Derudover er der påvist talrige interaktio- ner med anden medicin. Patienten i sygehistorien havde ikke fået ændret sin vanlige medicin i mindst tre måneder før ind- læggelsen, tog ikke panodil, anden håndkøbsmedicin eller naturmedicin. Specielt var amiodaron ikke ændret i perioden.
En anden årsag til forhøjet INR kan være feber, lever- /galde- vejssygdom, tyrotoksikose og diarré. Patienten havde ingen tegn på dette, derimod havde der været opkastning. Dette vil
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6
Indlæggelse INR
P-kreatinin (µmol/l) 600
500 400 300 200 100 0
Indlæggelse
0 2 4 6 8
Tid (måneder)
8 Tid (måneder) INR = international normalized ratio
Figur 1. Forløbet af patientens international normalized ratio og blodplasma- kreatinin frem til indlæggelsen.
Navn - Article-type ARTICLE-ID kaos: KAOSNR dato: 10.3.2009
2
VIDENSKAB OG PRAKSIS | KASUISTIK
nedsætte absorptionen af warfarin og dermed INR. Omvendt vil der også være nedsat tilførsel af anden føde og dermed K- vitamin. Hos en rask mand gav 44 dages faste kun marginal påvirkning af protrombintiden [1]. Der foreligger ingen hu- mane studier under faste vedrørende INR og warfarinbe- handling. Derimod er svært forhøjet INR tidligere beskrevet i forbindelse med akut nyreinsufficens som følge af kontrastne- fropati [2]. Der kan være flere årsager til forhøjet INR ved akut nyreinsufficiens.
Metabolismen af S- warfarin, der er associeret med anti- koagulationseffekten, varetages nærmest udelukkende af cy- tokrom P450- enzymet CYP2C9 til inaktive hydroxymetaboli- ter. Ved reduktion dannes derimod S- og R- warfarinalkoho- ler, der udviser svag farmakologisk aktivitet og udskilles næsten udelukkende gennem nyrerne. Ved akut nyreinsuffi- ciens vil de aktive alkoholer ophobes [3].
Derudover findes et in vitro- studie [4], der foreslår tilstede- værelsen af en ukendt inhibitorisk faktor i uræmisk blod, som nedsætter aktiviteten af både cytokrom P450- enzymer samt mRNA- niveauet heraf. Det vil ved nyreinsufficiens føre til ophobning af warfarins aktive form S- warfarin. Ophobning af S- warfarin er set i et studie blandt patienter med kronisk nyresvigt, hvor forholdet mellem S- og R- warfarin var signifi- kant forhøjet med ca. 50% hos en gruppe patienter med kro- nisk nyresvigt i forhold til en kontrolgruppe. Der var dog in- gen signifikant forskel i warfarins gennemsnitlige vedligehol- delsesdosis, som var 4,9 ± 1,5 mg/dag hos de seks patienter med kronisk nyresvigt og 6,2 ± 3,1 mg/dag hos de fem kon- troller [5]. Dette kan skyldes en type 2- fejl på grund af de me- get små grupper. Desuden kan ophobning af en øget mængde frit aktivt S- warfarin (> 99% proteinbundet) forstærkes ved akut nyreinsufficiens i modsætning til kronisk nyreinsuffi- ciens, hvor dosis af warfarin ikke når at blive reguleret i for- hold til den ændrede S/R- ratio. Dette er tidligere beskrevet [2]. Nyreinsufficiens er formentlig ikke anført som årsag til dosisændring af warfarin, da det blot er en af mange faktorer, der kommer til at bestemme vedligeholdelsesdosis ved opti- trering. Uræmi er dog anført som kontraindikation på www.medicin.dk. Faldende nyrefunktion over længere tid vil kun have mindre betydning hos en velkontrolleret patient, da den større fri fraktion af warfarin på grund af uræmi hurtigt vil blive elimineret ved en øget hepatisk clearance. Dosis vil ligele- des blive justeret ved INR- kontrollerne.
Hyppigheden af variante CYP2C9- alleler er 6- 20%. Perso- ner med variante alleller er mere udsat for udsving i INR. Vi ved ikke, om dette er tilfældet for vores patient, men da han er kaukasid og fik en forholdsvis lav vedligeholdelsesdosis, er det en mulighed.
Akut nyreinsufficiens synes at øge virkningen af warfarin.
Hypotesen kunne efterprøves med et tværsnitsstudie blandt warfarinbehandlede uden variante alleler, som inddeles efter nyrefunktion, for at se om nyreinsufficiente får en lavere ved- ligeholdelsesdosis end nyreraske.
Summary
Bjarni Arnason, Jakob Matthisson & Hanne Madsen:
Can acute renal insufficiency increase the effect of warfarin?
Ugeskr Læger 2009;171(12):1012
The use of warfarin is complicated by its narrow therapeutic index. The risk of severe complications in the form of haem- orrhage is significantly increased by an elevated degree of an- ticoagulation. We present a case in which a patient in stable warfarin treatment was admitted with acute renal failure and extremely high international normalized ratio (INR). No sin- gle mechanism can fully explain this. We find that it was probably caused by accumulation of active metabolites, an inhibitory factor in uraemic blood, which reduces hepatic metabolism and a genotype with an unstable metabolism of warfarin.
Korrespondance: Hanne Madsen, Langelinie 59, DK-5230 Odense M.
E-mail: h.madsen@dadlnet.dk Antaget: 4. august 2008 Interessekonflikter: Ingen Litteratur
1. Jackson JM, Blaine D, Powell-Tuck J et al. Macro- and micronutrient losses and nutritional status resulting from 44 days of total fasting in a non-obese man. Nutrition 220;22:889-97.
2. Bjarnason NH, Elung-Jensen T. Kontrastnefropati efter anvendelse af intrave- nøst givet røntgenkontrast hos en metforminbehandlet type 2-diabetiker.
Ugeskr Læger 168;18:1772-4.
3. Lewis RJ, Trager WF, Robinson AJ et al. Warfarin metabolites: The anticoagu- lant activity and pharmacology of warfarin alcohols. J Lab Clin Med 1973;81:
925-31.
4. Michaud J, Dubé P, Naud J et al. Effects of serum from patients with chronic renal failure on rat hepatic cytochrome P450. Br J Pharmacol 2005;144:
1067-77.
5. Dreisbach AW, Japa S, Gebrekal AB et al. Cytochrome P4502C9 activity in end-stage renal disease. Clin Pharmacol Ther 2003;75:475-7.
