Hvad ved vi om virkningen af hormonforstyrrende stoffer?
Hvordan virker de i kroppen og hvad betyder de for sygdomme?
Professor Tina Kold Jensen Rigshospitalet Afdeling for Vækst og Reproduktion Syddansk Universitet, Afdeling for Miljømedicin
Formål
At vise data, der kan overbevise jer om, at
Den føtale udviklingsperiode er et følsomt vindue for
senere udvikling af metaboliske sygdomme og sygdomme i reproduktionsorganer
Udsættelse for stoffer med hormonforstyrrende virkning i denne periode kan spille en vigtig rolle for udviklingen af disse sygdomme
Barker Hypothesis
1989 David Barker: inverse sammenhæng mellem fødselsvægt og død af hjertekar sygdom i England og Wales
“Hollansk hungersnødsvinder”: Fødevareforsyning til Holland stoppet af Nazister
Individer født i denne tidsperiode havde øget insulin-resistance som voksne
D. Barker, Trends in Endocrinology and Met. (2010)
Fetal Origin of Adult Disease (FEBAD) confirmed for:
• Coronary heart disease
• Hypertension
• Type II diabetes
Effektmål
Sædkvalitet
Testicular dysgenesis syndrome
Hormonforstyrrende stoffer
Fedme
Sædkvalitet
Volume
Koncentration (total sperm count)
Morfologi
Motilitet
Fald i sædkvalitet?
50 100 150
1940 1950 1960 1970 1980 1990
Year
Concentrationr
Mill/ml
Carlsen et al. BMJ 1992
Problemer ved disse studier
Deltagerprocent lav
Abstinenstid
Betydelig biologisk variation (inter- og intraperson)
Tid mellem eksponering og prøveopsamling
Standardisering af metoder til vurdering af
sædkvalitet (volumen, koncentration, morfologi,
bevægelighed)
Værnepligtige
Sperm concentration, young Danish men
0 2 4 6 8 10 12
0
>0 - <10 10- <20
20- <30 30- <40
40- <50 50- <60
60-<70 70- <80
80- <90 90- <100
100- <110 110- <120
120- <130 130- <140
140- <150 Categories of sperm concentration (mio/ml)
No. of men (%)
Andersen et al human Reprod 2000.
21%<20 mill/ml
43% < 40 mill/ml
Fødselskohorteeffekter i sædkvalitet
0 20 40 60 80 100 120 140
1935-49 1950-59 1960-69 1970-75 1979-81
Year of birth Median sperm concentration mill per ml (25-75 percentiles)
Bonde et al. Scand J Work Environ Health. 1998.
Skal vi være bekymrede og faldet i sædkvalitet?
”….Vi har jo kun brug for en sædcelle til
befrugtning….”
Sandsynlighed for graviditet i en cyklus sammenholdt med sædkoncentration
Threshold 40 mill/ml
Bonde et al. Lancet 1998
Sædkvalitet og mortalitet
Jensen et al. Am J Epidemiol 2009.
Effektmål
Sædkvalitet
Testicular dysgenesis syndrome
Hormonforstyrrende stoffer
Fedme
Richiardi et al. 2004
Trends i testis cancer incidence
Testis cancer hos immigranter
Relativ risiko (RR) for testiscancer ifht danske mænd
1. generationsindvandrere RR = 0.37 (0.31-0.43)
2. generations indvandrere RR = 0.88 (0.51-1.53)
Myrup C et al. J Natl Cancer Inst. 2008
0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,00
cryptorchidism at birth
cryptorchidism at 3 months
hypospadias
Denmark Finland
Boisen et al. Lancet 2004;Boisen et al. JCEM 2005
Forskelle i anormaliteter i kønsorganer hos danske og finske drenge
Standardized protocols!!!
TESTICULAR
CANCER
Testicular Dysgenesis Syndrome
Skakkebæk, Main & Rajpert-De Meyts 2001
TESTICULAR DYSGENESIS
DISTURBED SERTOLI CELL
FUNCTION
DECREASED LEYDIG CELL FUNCTION
IMPAIRED GERM CELL
DIFFEREN- TIATION
ANDROGEN INSUFFICIENCY
REDUCED SEMEN QUALITY
HYPOSPADIAS
TESTICULAR MALDESCENT
Environmental factors incl. Endocrine
disrupters
Genetic defects incl. 45,X/46,XY and point mutations
CIS
IMPAIRED LEYDIG CELL FUNCTION IN
ADULT LIFE Skakkebaek et al. Human Reprod 2003
Trends i kvindelig reproduktion?
Svært at måle, da det kræver mere invasive studier
PCOS, endometriose og aborter er måske stigende men måske diagnose bias
Brystkræftincidens stigende
Pubertet og brystudvikling tidligere
Breast development Menarche
Askglæde et al Pediatrics 2009
Effektmål
Sædkvalitet
Testicular dysgenesis syndrome
Hormonforstyrrende stoffer
Fedme
Hormonforstyrrende stoffer
Udsættelse for miljøkemikalier med hormon forstyrrende virkning især som foster kan medføre senere problemer med den
mandlige forplantningsevne
Polychlorerede biphenyler (PCBer)
DDT/DDE
Perfluorinerede oktanforbindelser
Phthalater
Bisphenol A
Sharpe et al. Lancet 1993
HERBICIDES 2,4,-D
2,4,5,-T Alachlor Amitrole Atrazine Linuron Metribuzin Nitrofen Trifluralin
FUNGICIDES Benomyl
Ethylene thiourea Fenarimol
Hexachlorobenzene Mancozeb
Maneb
Metiram - complex Tri-butyl-tin
Vinclozolin Zineb METALS
INSECTICIDES Aldicarb
beta-HCH Carbaryl Chlordane Chlordecone DBCP
Dicofol Dieldrin
DDT and metabolites Endosulfan
Heptachlor / H-epoxide Lindane (gamma-HCH) Malathion
Methomyl Methoxychlor Oxychlordane Parathion
Synthetic pyrethroids Transnonachlor Toxaphene
INDUSTRIAL CHEMICALS Bisphenol - A
Polycarbonates
Butylhydroxyanisole (BHA) Cadmium
Chloro- & Bromo-diphenyl Dioxins
Furans Lead
Manganese Methyl mercury Nonylphenol Octylphenol PBDEs PCBs
Pentachlorophenol Penta- to Nonylphenols Perchlorate
PFOA
p-tert-Pentylphenol Phthalates
Styrene
Testosterone synthesis inhibitor Estrogen receptor agonist
Thyroid hormone disruptor Androgen receptor antagonist
Endocrine Disrupting Chemicals
Udsættelse for DES som foster øger risiko for:
Misdannelser i mandlige kønsorganer
Misdannelser i kvindelige kønsorganer
Nedsat sædkvalitet?
Testis cencer?
Nedsat kvindelig fertilitet
Tidlig menopause
Uregelmæssig menstruation
Tidlig menopause
Nedsat fertilitet hos børnebørn (piger)
Kemikalier i brystmælk
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0
PCB 20
9
Hexa chlo
robe nze
ne
1,2 ,3,4
,7,8
-HCDD Dield
rin
PCB 15
6
PCB 15
7
Relative differences
Finland Denmark
Mængden af 58 ud af 111 kemikalier er forskellig mellem Danmark og Finland, heraf 54 ud af 58 højere i Danmark
Konrad Krysiak-Baltyn et al, IJA 2010
Perflourinated compounds
F
S O H F
F F F
F F F F
F F F
F F
F F F F
C O O H F
F F F
F F F F
F F F
F F
F
Perfluorooctanesulfonate (PFOS)
Perfluorooctanoate (PFOA)
•PFSs er vand og smuds afvisende
•Anvendt i stigende grad til genbrugspapir
•PFSs kan migrere til fødevarer
Isbjørne
PFAA og sædkvalitet hos danske værnepligtige
Joensen et al. Environ Health Perspect 2009.
Infertilitet og PFOA/PFOS
Fei et al. Hum Reprod 2009
Phthalater
Multifunktionelle kemikalier
Holder på farve i kosmetikprodukter og cremer
Opløsningsmiddel til maling, lim og insektspray
Blødgør plastic og medicinsk udstyr inkl. blodposer, dialysekatetre
Findes i luft, mad og drikkevand!
Phthalat karakteristika og virkningsmekanisme
Biologiske halveringstid kort
Metabolitter biologiske aktive
Artsforskelle i toxisitet og response
Rotter og marsvins > mus>hamster (relativ resistent)
Aldersspecifik sensitivitet
Føtal > Neonatal > Pubertet > voksen
Hormonforstyrrende på ikke klassisk måde
Modulerer ikke bindingsaktivitet af steroidhormonreceptorer
Modulerer testiculær og ovarian steroidogenesis
Negativ effekt på Sertoli og Leydig celler hos mand og granulosa celler hos kvinder
AGD distance afspejler testosterons (T) effekt og mindskes ved udsættelse til kemikalier
som nedsætter T mængde eller effekt Lav AGD er associeret med nedsat T og dårlig sædkvalitet i voksenalder
AGD hos mennesker er ikke udforsket endnu
Anogenital afstand
Testosteron hos 3 måneder gamle danske drenge ifht brystmælk phthalat
Main et al. Environ Health Perspec 2005.
Urin mono-ethyl phthalate sædmotilitet
Guo et al. Lancet 2000;356:1240
P-value for trend = 0.04
Phthalat og sædkoncentration
Hauser R et al. EHP
Bisphenol A (BPA)
Produktion mere end
6.5 mill ton
BPA i sutteflasker
Taylor, Welshons, Rottinghaus and vom Saal
Toxic Baby Bottles
Environment California, 2007
Ansatte i danske drivhuse:
Eksponering til pesticider i graviditeten
• 1996-2000, 288 kvinder, 203 fødsler (113 drenge)
• Undersøgelse 3 mdr. gamle
0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00
cryptorchidism at birth
cryptorchidism at 3 months
Sons of greenhouse
workers
OR 3.3 (1.4-8.1)
Andersen HR EHP 2008
• Nedsat penislængde, testikelstørrelse, Inhibin-B
at 3 months
Polychlorinerede biphenoler (PCBs)
>200 forskellige kongener
Smøre og kølemidler i elektrisk udstyr
Forbudt i 1970erne
Stabil og bioakkumulerer i miljøet
Mors PCB og testiscancer hos søn
Hardell et al. Int J Androl 2005
Prostaglandiner er involveret i talrige auto og paracrine effekter hos mennesker, f.eks. kønsdifferentiering, immunsystem osv.
Dannelsen af PG kan hæmmes af hormonforstyrrende kemikalier, f.eks. UV faktor Benzophenone 3, di-butyl-phthalat, isobutylparaben, bisphenol A, genistein
Paracetamol, acetylsalicylsyre og ibuprofen kan ligeledes hæmme PG syntesen
Kristensen DM & Leffers H, Environ Health Perspect 2010
Prostaglandiner (PG) og hormonforstyrrende
stoffer
2 Telefoninterviews i graviditeten om brug af smertemedicin (mødre til 47.400 drenge)
Diagnose kryptorkisme fra LPR (2.1%)
Paracetamol: 47%
Ibuprofen 5%
Acetylsalicylsyre 7%
Jensen MS et al. Epidemiol 2010.
Studie I (Århus) fra
’Bedre Sundhed for Mor og Barn
Paracetamol brug i både 1. og 2. trimester øger risiko for kryptorkisme 1.3 gange (1.0-1.8), ingen sammenhæng med dosis eller længde af indtag
Ingen sammenhæng mellem kryptorkisme og brug af Ibuprofen eller Acetylsalicylsyre
Resultater
Spørgeskema 3. trimester om medicinindtag
834 danske kvinder
1463 finske kvinder
Telefoninterview 3. trimester om indtag af smertestillende medicin (n=491 danske
mødre)
Forbrug (ja/nej):
26.1%
42.3%
56.2%
Kristensen DM & Leffers H, Hum Reprod 2010
Studie II
Spørgeskema: Ingen sammenhæng mellem medicin og kryptorkisme i Danmark eller Finland
Telefoninterview: Odds Ratio (= gange øget risiko) ved brug i 2. trimester
2.3 (1.1-4.7) ved Paracetamol
3.8 (1.2-12.3) ved Acetylsalicylsyre
4.6 (1.1-19) ved Ibuprofen
Ingen sammenhæng med testikelstørrelse, hormonniveau, hypospadi, fødselsvægt eller graviditetslængde
Resultater
Hyppigheden af kryptorkisme var relateret til længden af smertemedicinbrug i 1. og 2. trimester
Resultat
Samlet viden
Studie I og II tilsammen rejser mistanke om en sammenhæng mellem indtag af smertemedicin i graviditet og øget risiko for kryptorkisme hos drengebørn
Begrænsninger:
Studie I: kryptorkisme diagnose fra LPR= kun svære former identificeret
Studie II: formodet underrapportering af
smertemedicinbrug, forholdsvis lav antal deltagere,
landeforskelle
Adjusted OR's and confidence intervals
(* use > 4 weeks GA 8-14, ** use > 2 weeks in 2nd trimester)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Insemination BW
<2500g SG
A
GA <37 weeks Bleeding
Breech delivery Spring delive
ry
Diet treated gest
ational diabetes
>5 drinks/week Binge drinking
Nicotine patches
Greenhouse
pesticides Funen
Paracetamol Aarhus* n=47.000 Paracetamol Cph** n=491
Paracetamol Cph n=834 Paracetamol Turku n=1463
Konklusion
Der er fundet mange risikofaktorer for kryptorkisme og mandlig reproduktion: livsstil, maternelle & føtale faktorer samt miljøkemikalier
Brug af smertemedicin i graviditeten må mistænkes at være en af dem
Disse faktorer kunne udover deres individuelle effekter udløse en såkaldt ’cocktail effekt’
Vi ved endnu ikke om udsættelse for denne medicin i graviditeten giver pubertetsforstyrrelser, dårlig
sædkvalitet og testikelkræft
Vi ved endnu ikke om en enkelt dosis eller kun
længerevarende forbrug er skadeligt
Råd til gravide
Brug smertemedicin kun
Hvis det er strengt nødvendig
I små mængder
Så kort som muligt
I samråd med din læge/jordmoder
Effektmål
Pubertet
Sædkvalitet
Testicular dysgenesis syndrome
Hormonforstyrrende stoffer
Fedme
Fedme
Udvikling af produktion af kemiske stoffer og fedme
Ballie-Hamilton 2002
Paradigme
Fokus er på genetik
Overvægtig ved fødsel eller 6-10 års alder => overvægt som voksen
Nogle mennesker kan spise uden at tage på!
Det kan ikke kun skyldtes genetiske mutationer…. Timing!
Alle sygdomme har både genetisk og miljømæssig komponent!
Fokus er på behandling
Reducerer fødeindtagelse og øge motion
Svær at behandle (90% tager på igen efter 1 år) hvilket peger på et “set point”
Programmering af dette “set point” foregår under udvikling
Nuværende tiltag virker ikke ….. Vi må fokuere på forebyggelse
Endokrine system følsomt overfor hormonforstyrrende stoffer.
Fedme pga hormonforstyrrende kemikalier
Bestemt føde og motion vigtig men miljøkemikalier kan æmdre “setpoint” for vægtøgning…hvor meget mad der skal til før vi tager på…. Og også hvor meget motion det
kræver at tabe sig.
Badman and Flier science 2005
Øget følsomhed i udviklingsfase
Udvikling er en meget kompleks proces
Hurtig vækst
Omfattende differentiering
Mulighed for begyndelse af læssion og promotion af ændrede celler
Manglende metabolisme
Manglende blod/testis barriere
Uudviklet immunsystem
Epigenetik
Gestation Childhood Reproductive
Life Middle Life Later Life Puberty
Environmental Exposures
Developmental Origins of Disease:
Developmental Exposures Lead to Disease Throughout Life
NOAEL and ADI
Dosis mg/kg Effekt
NOAEL No Observed Adverse Effect Level
ADI= acceptabel daily dosis NOAEL/100(0)
DES i dyreforsøg
Newbold et al. Int J Androl 2007
NHANES og BPA
Iain et al. JAMA 2008
NHANES og phthalat
Stahlhut et al. Environ Health Perspect 2007
Mere end 2000
amerikanere, 217 med type 2 diabetes
Højeste
eksponeringsgruppe mere end 40 gange hyppigere diabetes
NHANES PCB og diabetes
Lee et al., Diabetes Care 2006; 29:1638-1644
Konklusion
Noget tyder på, at den mandlige forplantningsevne er faldende
Stigende hyppighed af testikelkræft
Stigende hyppighed af medfødte misdannelser i de mandlige kønsorganer
Faldende sædkvalitet
Udviklingsstadiet er et følsomt vindue for senere helbred og udvikling af sygdom (fedme og reproduktionsforstyrrelser)
Hormonforstyrrende stoffer kan være en medvirkende forklaring
Vi mangler yderligere forskning!
