Intrapartum
antibiotikabehandling til forebyggelse af neonatal
Gruppe B Streptokok infektion
Bachelorprojekt i Jordemoderkundskab
Jordemoderuddannelsen,
Københavns Professionshøjskolen 7. semester
Udarbejdet af:
Emilie Salling Friis Emma Rekling Jakobsen
Dato: April 2018 Vejleder: Mette Juhl
Antal anslag: 93 702
”Dette projekteksemplar er ikke rettet eller kommenteret af Jordemoderuddannelsen, Københavns Professionshøjskole”
Indholdsfortegnelse
1. RESUME ... 4
2. PROBLEMSTILLING ... 5
3. PROBLEMFORMULERING ... 8
3.1 PROBLEMAFGRÆNSNING ... 8
3.2 BEGREBSAFKLARING ... 9
3.2.1 Intrapartum antibiotika ... 9
3.2.2 Forebyggelsesstrategier ... 9
3.2.3 Gruppe B streptokokker ... 10
3.2.4 Neonatal GBS infektion ... 10
4. METODE ... 11
4.1 PROJEKTETS DISPOSITION ... 11
4.2 VALG AF VIDENSKABELIG METODE ... 11
4.3 VIDENSKABSTEORETISKE OVERVEJELSER ... 12
4.4 SØGESTRATEGI ... 14
4.5 LITTERATURUDVÆLGELSE ... 16
4.6 PRÆSENTATION AF EMPIRI ... 18
5. ANALYSE AF OHLSSON & SHAH (2014) ... 19
5.1 BESKRIVELSE AF STUDIET ... 19
5.2 STUDIETS METODOLOGI ... 20
5.2.1 Hvilke studier blev taget i betragtning? ... 21
5.2.2 Analyse af mulige fejlkilder ... 23
5.2.2.1 Confounding ... 23
5.2.2.2 Bias ... 23
5.2.3 Sammenfatning og vurdering af den metodologiske kvalitet ... 28
5.3 RESULTATER ... 29
5.3.1 Statistiske beregninger og begreber ... 29
5.3.2 Resultaterne fra Ohlsson & Shah (2014) ... 31
5.4 OVERORDNET BEDØMMELSE AF STUDIET ... 33
6. HVOR STILLER DET OS NU EFTER DENNE ANALYSE? ... 34
7. DISKUSSION ... 34
7.1 DEN RISIKOBASEREDE VERSUS DEN UNIVERSELLE STRATEGI IFØLGE DSOG (2012) ... 35
7.2 USIKKERHEDEN I DE TO FOREBYGGELSESSTRATEGIER ... 36
7.3 INCIDENSRATEN OG BETYDNINGEN AF DENNE ... 38
7.4 DISKUSSION AF RESULTATER FRA OHLSSON & SHAH (2014) ... 39
7.5 OVERBEHANDLING ... 40
8. DISKUSSION AF ANVENDTE METODE ... 40
9. KONKLUSION ... 42
10. PERSPEKTIVERING ... 43
11. LITTERATURLISTE ... 45
12. BILAG ... 49
12.1BILAG 1–SØGEHISTORIK PUBMED ... 49
12.2BILAG 2–SØGEHISTORIK COCHRANE CENTRAL ... 51
12.3BILAG 3–CHECKLISTE 1:SYSTEMATISKE OVERSIGTSARTIKLER OG METAANALYSER ... 54
12.4BILAG 4–TABEL OVER BIAS I OHLSSON &SHAH (2014) ... 65
1. Resume
Dette projekt har til formål, at undersøge grundlaget for behandling af kvinder med
antibiotika intrapartum i forbindelse med forebyggelse af neonatal GBS infektion. Grundlaget bygger på evidensen bag denne intervention, hvorfor der er inkluderet en systematisk
oversigtsartikel til at belyse dette. Det vurderes at den inkluderede empiri ikke kan besvare dette spørgsmål fyldestgørende i relation til en dansk klinisk praksis, hvorfor det findes relevant med yderligere undersøgelser indenfor dette emne. Den inkluderede systematiske oversigtsartikel vurderes at bygge på usikker evidens. I projektet konkluderes det, at der inden for forebyggelsesstrategierne af GBS hersker usikkerhed i opsporing af de relevante kvinder.
2. Problemstilling
I Danmark er cirka 10-36 % af gravide kvinder omkring terminstidspunkt koloniseret med gruppe B streptokokker (herefter omtalt GBS) i cervix, mens 2-7 % af gravide har GBS i urinen(DSOG, 2012). Disse tal oplyser Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi(DSOG), i deres retningslinje “GBS guideline” fra 2012. DSOG har den officielle funktion at
udarbejde vejledende retningslinjer inden for obstetrik og gynækologi. DSOG formulerer følgende: “Formålet med kliniske Guidelines er at sikre, at screening, diagnostik,
undersøgelse og behandling af patienter i det gynækologisk obstetriske fagområde foregår på det højst mulige evidensbaserede grundlag – og i fravær af egentlig evidens – ud fra bedste kliniske praksis”. Retningslinjerne bliver udarbejdet i arbejdsgrupper, der på baggrund af gennemgang af den foreliggende litteratur, udformer disse vejledende retningslinjer (DSOG, 2018,¶Generelt om guidelines). Vi undrer os over, hvordan der kan forekomme så stor uvished, da vi anser intervallet (10-36%), som et usikkert estimat i forekomsten af GBS hos gravide og finder dette relevant at udforske. Vi er derfor interesserede i at undersøge den foreliggende litteratur inden for emnet, da vi undrer os over det egentlige grundlag for forebyggelse af neonatal GBS infektion i klinisk praksis.
Jordemødre er underlagt cirkulæret for jordemodervirksomhed (Sundhedsstyrelsen, 2001a). I den tilhørende Vejledning om jordemødres virksomhedsområde står det skrevet, at
jordemødre har pligt til at gøre sig fortrolig med ny viden, som har betydning for jordemoderens virksomhedsområde (Sundhedsstyrelsen, 2001b). Derfor mener vi, at en undersøgelse af grundlaget bag neonatal GBS forebyggelse har stor betydning for
jordemoderen, da hun har pligt til at opdatere sig på nyeste viden for at kunne yde optimal omsorg for kvinden. Dette aspekt indgår ligeledes i Etiske retningslinjer for jordemødre (Jordemoderforeningen, 2010).
Af den udarbejdede retningslinje GBS guideline fremgår det, at vertikal transmission af GBS, altså overførsel af GBS bakterie fra mor til barn under fødslen, sker i 50% af tilfældenene hvor mater er koloniseret med GBS. Ifølge et dansk studie, som over en 19-årig periode, fra 1984 til 2002, har målt forekomsten af GBS hos nyfødte i Danmark, forekommer GBS hos 0,1-0,3 ud af 1000 levendefødte (Ekelund & Konradsen, 2004). Af disse børn hvor der udvikles early-onset GBS infektion, er mortalitetsraten 2-3% hos børn født til termin, men væsentlig højere hos præterme børn, hvor mortalitetsraten ligger på 30% (DSOG, 2012).
Disse tal får os til at tænke, at mortalitet i forbindelse med GBS er en sjælden begivenhed, og at der derfor må behandles mange i dette forebyggelsesarbejde i forhold til incidensen.
Som følge af GBS smitte, fremgår det af Sundhedsstyrelsens Anbefalinger for
svangreomsorgen (2013), at der forekommer ca. 30 tilfælde om året, hvor GBS infektion opstår hos barnet blandt andet i form af pneumoni, meningitis og sepsis. Dette bekræfter yderligere vores undren og vi gør os derfor tanker om, om der her kan være tale om overbehandling.
For at mindske risikoen for at barnet smittes med GBS via vertikal transmission, har man i Danmark valgt at tage udgangspunkt i, det vi kalder den risikobaserede strategi i forhold til opsporing af GBS hos gravide (Kjeldset, 2017). Herved behandles kun de kvinder, som har risikofaktorer til stede under fødslen, med intrapartum antibiotika. Af DSOG’s guideline (2012) om GBS, fremgår følgende risikofaktorer som behandlingskrævende: Hvis kvinden tidligere har født et barn med invasiv GBS infektion, haft GBS bakteriuri i nuværende graviditet, gestationsalder ved fødsel < 37 uger (evt. < 35 uger), vandafgang > 18 timer samt temperatur > 38,0 ºC. Det er netop disse risikofaktorer, som vi som studerende i klinisk praksis har oplevet som behandlingsgrundlag for intrapartum antibiotika på grund af infektionsrisiko, dog uden italesat sammenhæng til GBS.
Vi har oplevet, at kvindens GBS status er en faktor, som vurderes vigtig i den mundtlige overlevering mellem jordemødre i forbindelse med vagtskifte. GBS status har en rubrik for sig selv på den tavle, som ofte hænger på alle fødestuer, og som let skal danne overblik over forløbet. Denne tavle indeholder ellers kun de vigtigste faktorer, som kan have indflydelse på fødslen, blandt andet fosterskøn, gestationsalder, samt blodtype. Vi tænker, at rubrikken er til for, at vi ikke skal overse de kvinder, vi gerne vil behandle med antibiotika. Vi undrer os derfor over, hvorfor vi ikke screener alle gravide, der kommer ind i fødsel, da GBS både kan være forbigående, intermitterende, persistent, samt ofte asymptomatisk(DSOG, 2012). Hvis vi stræber efter at opspore og behandle disse gravide grundet risiko for neonatal GBS
infektion, stiller vi spørgsmålstegn til, hvorfor vi ikke arbejder målrettet for at identificere de kvinder, der ikke har haft urinvejsinfektion under graviditeten, og som derfor ikke er blevet undersøgt for GBS. Disse kvinder kan måske være GBS positive, uden vi ved det, idet GBS ofte forekommer asymptomatisk.
I forbindelse med antibiotikabehandling under fødsel, oplever vi sjældent, at der indhentes informeret samtykke. Vi har ikke oplevet, at kvinden bliver stillet overfor et reelt valg om,
hvorvidt hun ønsker behandlingen eller ej, og at jordemoderen derimod arbejder direkte ud fra hospitalets retningslinjer. Til dette er vi begge i vores kliniske praktik blevet bekendt med, at jordemødre på Hvidovre Hospital må ordinere antibiotika til GBS profylakse (VIP Region Hovedstaden, Hvidovre, 2017). Netop dette aspekt finder vi både interessant og problematisk, idet jordemoderen får overdraget yderligere kompetencer fra en anden faggruppe i form af delegeret ordinationsret. At jordemoderen får bemyndigelse til ordinationsret vedrørende antibiotikabehandling, forestiller vi os kan udfordre jordemoderens refleksion over
medicinadministration, da det hurtigt kan udvikle sig til rutinebehandling ud fra gældende retningslinjer. Vi tænker, at jordemoderen naturligt bliver sat i en situation, hvor det er nødvendigt at reflektere over, om det er den rette behandling, når lægen har ansvar for al medicinordination i klinisk praksis, og jordemoderen derfor skal informere lægen om den enkelte situation, før en mulig ordination af antibiotika kan finde sted.
Jordemoderen er underlagt Sundhedsloven (Sundheds- og Ældreministeriet, 2018) og har derfor pligt til at indhente et informeret samtykke, før behandling igangsættes. Dette indebærer, at jordemoderen giver kvinden fyldestgørende information i form af antibiotikabehandlingens virkning, mulige bivirkninger samt alternative
behandlingsmuligheder. Vi sætter spørgsmålstegn ved, hvad en alternativ behandling i denne situation kunne være. Vi er bevidste om, at GBS infektion hos det nyfødte barn kan have fatale konsekvenser, og vi tænker derfor, at jordemoderen kan blive udfordret i formidlingen af, hvorfor vi anbefaler antibiotikabehandling.
Det er vores opfattelse, at der meget sjældent udvikles neonatal infektion, og vi forestiller os derfor, at det er svært at formidle risici i forhold til forekomsten af neonatal infektion.
Ud fra et epigenetisk perspektiv opfatter vi graviditet, samt fødsel, som en kort tidsperiode, men vi undrer os over hvilke konsekvenser, det har for barnet at blive udsat for antibiotika under fødslen, og om man kan tale om mere langsigtede konsekvenser af en ellers kortvarig behandling.
Vi stiller os kritiske overfor grundlaget bag, at behandle fødende med intrapartum antibiotika i forbindelse med GBS-profylakse, da vi i Danmark udelukkende behandler på baggrund af risikofaktorer, der efter vores nuværende overbevisning, ikke nødvendigvis er direkte associeret med forekomsten af GBS på fødselstidspunktet.
Vi har fået en forståelse af, at antibiotikaresistens er et stigende problem og en direkte konsekvens af et overforbrug af især bredspektret antibiotika, som sundhedssystemet
dette giver det derfor stor værdi, hvis vi kan blive i stand til at mindske andelen af de fødende, som modtager profylaktisk antibiotika, uden reelt at have brug for det.
Vi finder det modstridende, at DSOG (2012) netop anbefaler antibiotika til patienter, vi ikke ved om egentlig har et behov, når Sundhedsstyrelsen (2012), selvsamme år udarbejdede en vejledning, for netop at forebygge overforbrug, der kan føre til antibiotikaresistens. Vi finder det relevant, at det af denne vejledning fremgår: “Der bør altid foretages prøvetagning til mikrobiologisk diagnostik før iværksættelse af en antibiotisk behandling (...)”
(Sundhedsstyrelsen, 2012). Dette finder vi uoverensstemmende med den
forebyggelsesstrategi, der anvendes i dansk praksis for neonatal GBS infektion, og vi stiller derfor endnu engang spørgsmålstegn ved grundlaget for denne behandling. Vi tænker, at der samtidig må indgå et økonomisk aspekt, der er relevant at tage stilling til i og med, at det er et stort antal kvinder, som behandles intrapartum i forbindelse med forebyggelse af GBS.
Vi er blevet gjort bekendt med, at der på nuværende tidspunkt forskes meget indenfor emnet GBS og at man på få andre nationale hospitaler, fx Kolding sygehus, benytter en nyudviklet metode til at undersøge gravide for GBS, når de ankommer til hospitalet og er i aktiv fødsel.
På baggrund af det øgede fokus på forskning indenfor dette emne og ovenstående refleksioner, finder vi det, i relation til jordemoderens virksomhedsområde, relevant at undersøge følgende problemformulering.
3. Problemformulering
I Danmark får mange kvinder antibiotika intrapartum med det formål at forebygge neonatal gruppe B streptokok infektion - hvilket grundlag er der for denne praksis?
3.1 Problemafgrænsning
Da projektet har til formål at undersøge effekten af intrapartum antibiotika i forbindelse med GBS profylakse, har vi valgt at afgrænse os fra følgende aspekter, som ellers kunne være relevante for GBS som emnevalg.
Vi har i vores litteraturudvælgelse frasorteret de studier, hvis primære effektmål er at undersøge PROM (af engelsk prelabour rupture of membranes), langvarig vandafgang over 18 timer, præterm fødsel < 37 uger samt feber under fødsel. Disse emner undersøger
risikofaktorer associeret til emnet som fx GBS, men idet GBS ej undersøges isoleret, finder vi det ikke relevant at inddrage disse studier i forbindelse med vores projekt.
I den inkluderede systematiske oversigtsartikel af Ohlsson & Shah (2014) er vi bevidste om, at der bliver gjort brug af forskellig dosis, samt interval for antibiotikabehandlingen, men på baggrund af projektets omfang har vi fravalgt at undersøge, om disse faktorer kunne have betydende indflydelse på resultaterne. Vi har valgt at fokusere på, at studierne anvender samme antibiotikapræparater som i dansk praksis, nemlig ampicillin og penicillin G.
På trods af, at det er en vigtig synsvinkel på vores emne, afgrænser projektet sig fra at undersøge kvindens oplevelse af behandling i forbindelse med GBS-profylakse .
3.2 Begrebsafklaring
I relation til vores problemformulering finder vi det relevant at afklare følgende nøglebegreber, så der ved brug af disse ikke opstår meningsforstyrrelser.
3.2.1 Intrapartum antibiotika
I projektet omtales intrapartum antibiotika, og refererer her til anbefalet antibiotikapræparat i dansk praksis, nærmere benzylpenicillin som standardbehandling, og ampicillin som
alternativ antibiotika som kan overvejes. Når vi i projektet refererer til intrapartum antibiotika i forbindelse med dansk praksis, er det antibiotika, som gives intravenøst under fødslen hver fjerde time ved aktiv fødsel (DSOG, 2012).
3.2.2 Forebyggelsesstrategier
Når der i problemformuleringen formuleres forebyggelse af neonatal GBS infektion, refereres her til screeningsmetoder, der bygger på forskellige regimer, og som afgør hvilke kvinder, vi behandler med intrapartum antibiotika. Forebyggelse af GBS omtales herefter også som GBS-profylakse. Disse regimer er opstillet i DSOG (2012) og er som følgende: den risikobaserede strategi, som behandler ud fra risikofaktorer hos kvinden, den universelle screeningsstrategi, som indebærer podning af alle gravide for GBS fra vagina eller nedre del af rectum ved gestationsalder 35-37 uger, samt regimet som bygger på intrapartum
diagnostik, som udføres ved en podning, når kvinden kommer på hospitalet i fødsel. De to første regimer, er metoder som DSOG (2012) foreslår som mulige forebyggelsesstrategier i dansk praksis, hvorimod intrapartum diagnostik fortsat er under udvikling, og derfor ikke er
Risikofaktorer, der gør sig gældende i den risikobaserede strategi, er som tidligere beskrevet:
Tidligere født et barn med invasiv GBS infektion, GBS bakteriuri i nuværende graviditet, gestationsalder ved fødsel < 37 uger (evt. < 35 uger), vandafgang > 18 timer samt temperatur
> 38,0 ºC under fødsel.
Til den universelle screeningsmetode hører der sig til, at man ved kvinder, som tidligere har født et barn med invasiv GBS infektion, samt ved kvinder med GBS bakteriuri i nuværende graviditet, ikke screener disse gravide, men behandler med intrapartum antibiotika uanset kvindens GBS status.
3.2.3 Gruppe B streptokokker
Gruppe B Streptokokker (på latin Streptococcus agalactiae), er en bakterie af grundformen kokker og er en gram positiv bakterie (Ohlsson & Shah, 2014, s. 3). Ifølge Peitersen, Arrøe &
Pryds (2008) er denne streptokok er normal at have i sin tarmkanal, hvorfor bakterien derfor let kan finde vej til vagina hos kvinder. Omkring 20% af kvinder er bærere af denne bakterie ,og hos sunde og raske personer er bakterien relativt harmløs, men kan forårsage infektion fx i urinvejene. Bakterien lever i symbiose med kvinden, hvorfor hun ikke danner antistoffer mod denne bakterie. Dette medfører, at barnet hos den gravide kvinde ikke får beskyttende antistoffer mod denne bakterie, og er derfor i øget risiko for infektion af denne bakterie (Peitersen et al., 2008, s. 235-236).
3.2.4 Neonatal GBS infektion
Når ordet “neonatal” bruges i dette projekt, skal ordet forstås ordret, som det står i den danske ordbog(Den Danske Ordbog, 2018), nemlig “vedr. nyfødt”. Ordet dannes af det græske ord neos, som betyder “ny”, og den samlede betydning afledes af latin, hvor natus betyder “født”.
Tilsammen danner dette betydningen “nyfødt“ i forbindelse med ordet neonatal, og henviser dermed til det nyfødte barn (Den Danske Ordbog, 2018).
Ifølge Peitersen et al. (2008) kan barnet smittes med GBS på tre måder. Første mulige måde er, at der sker smitte, efter fosterhinderne er bristede ved en ascenderende infektion, hvor bakterien bevæger sig op til barnet. Alternativt sker den vertikale smitte i forbindelse med, at barnet passerer fødselskanalen. Den sidste årsag til infektion kan være ved smitte, hvor barnet smittes efter fødslen af individer, som er bærer af GBS (Peitersen et al., 2008, s. 235-236).
I projektet refererer neonatal GBS infektion til infektion forårsaget af GBS. Der skelnes mellem early-onset GBS infektion, som optræder hos barnet indenfor de første syv levedøgn og late-onset GBS infektion, som kan udvikle sig i form af infektion hos barnet i op til tre måneder efter fødselstidspunkt(DSOG, 2012). I projektet fokuseres primært på early-onset GBS infektion, da det er denne form for GBS infektion, som er undersøgt mest dybdegående i forskning, og som ifølge forskning har vist, at kunne forebygges. Hver gang “neonatal GBS infektion” nævnes, refereres altså til early-onset GBS infektion, medmindre andet er anført.
4. Metode
4.1 Projektets disposition
I dette projekt er vi interesseret i at undersøge grundlaget for intrapartum antibiotika til GBS forebyggelse, og dette fører til, at vi tager afsæt i grundevidensen bag denne intervention, med hensigten at undersøge den neonatale mortalitet samt morbiditet.
Til dette vil vi først præsentere valg af metode til at besvare problemformuleringen samt vores videnskabsteoretiske overvejelser i forhold til dette projekt. I følgende metodeafsnit vil vores søgestrategi samt litteraturudvælgelse også blive præsenteret. Vi vil herefter kort præsentere den udvalgte empiri, vi har valgt at arbejde med i dette projekt. Fra dette afsnit indledes vores kritiske analyse af studiet af Ohlsson & Shah (2014). Efter analysen
præsenterer vi, hvor denne undersøgelse af det udvalgte studie har placeret os i forhold til at besvare projektets problemformulering. Det udvalgte studie kan ikke bidrage til det fulde grundlag for evidensen af denne behandling, hvorfor der vil blive trukket teoretiske
referencer ind i diskussionen, som er det efterfølgende afsnit af analysen. Herefter indledes et afsnit, hvor vi forholder os kritiske til vores projekt samt den valgte metode. Til sidst vil vi besvare vores problemformulering i projektets konklusion.
4.2 Valg af videnskabelig metode
Til at danne grundlag for vores valg af metode samt videnskabsteoretiske overvejelser bruges Forskningsmetode i praksis - Projektorienteret videnskabsteori og forskningsmetodik (2013) af Jens Thisted, samt Almen videnskabsteori for professionsuddannelser - Iagttagelse, viden,
sundhedsfaglig videnskabsteori og metode, som vi finder anvendelig i vores analysestrategi og dermed til besvarelse af vores problemformulering.
Ønsket om at kende noget til den virkelige verden vi lever i, danner grundlag for
videnskabelig forskning. Denne søgen efter svar, tager i videnskabelig forskning altid afsæt med nogle forudsætninger og forventninger inden for et bestemt paradigme, hvor vi med en metodisk synsvinkel enten ønsker at fortolke eller at forklare. Disse metodeparadigmer kaldes for henholdsvis den kvalitative og den kvantitative forskningsmetode. I den kvalitative
forskningsmetode ønsker man at komme frem til en forståelse ved hjælp af fortolkning, hvor man i den kvantitative metode forsøger at give en forklaring ud fra den sammenhængende årsag (Thisted, 2013, s. 79-82).
Da vi ønsker at undersøge grundlaget bag brug af intrapartum antibiotika ved GBS- profylakse, finder vi det relevant at arbejde ud fra den kvantitative metode. Ifølge Thisted (2013, s. 82) er den kvantitative metode nemlig interventionsorienteret, og målet med denne metodiske synsvinkel er netop, at angive handlinger som kan løse problemet ved at gribe ind overfor årsagen, og dermed undersøge en årsagssammenhæng mellem fænomener der kan observeres. Derfor gør den kvantitative metode det muligt for os, at kigge på om antibiotika kan nedbringe frekvensen af neonatal mortalitet samt morbiditet i relation til GBS.
I det kvantitative forskningsparadigme er idealet, at nå frem til objektivitet, hvilket vil sige, at der stræbes efter en neutral beskrivelse, som ikke kan kobles sammen med
undersøgelsessammenhængen (Thisted, 2013 s. 29-30). Ifølge Rønn (2006) er det afgørende, at den kvantitative metode kvantificerer, det vil sige, at metoden gør det muligt, at afdække hyppigheden i forekomsten af det undersøgte fænomen. Herved sikres data, som er ensartet og tællelig, og som dermed kan bearbejdes og opgøres i statistik (Rønn, 2006, s. 274). Denne form for data vil muliggøre, at vi i dette projekt kan undersøge vores fokuserede spørgsmål, netop grundlaget for GBS-profylakse, da forekomsten og hyppigheden af GBS infektion hos den nyfødte kan opgøres i tal.
4.3 Videnskabsteoretiske overvejelser
Den netop beskrevne undersøgelsesmetode, den kvantitative metode, er knyttet til en logisk- empirisk forskningsmetode og arbejder dermed inden for den naturvidenskabelige tankegang (Rønn,2006, s. 274).
Den naturvidenskabelige tradition får sit gennembrud i 1600-tallet, da nye idéer om naturen vinder indpas (Thisted, 2013, s. 31). Dette gennembrud førte en ny metode med sig, som vi kalder “den empiriske eksperimentelle metode”. Igennem denne metode iagttager man forhold i naturen, og disse fænomener udgør den empiriske data. Til at undersøge fænomener eksperimentelt, anvendes forskellige måleinstrumenter til at forsøge at forklare det
undersøgte spørgsmål. I denne metode fokuserer man altså på de målbare egenskaber ved fænomener, og som Galileo Galilei udtalte sig: “Mål det målelige og forsøg at gøre det, der endnu ikke er målbart, til noget, der kan måles” (Thisted, 2013, s. 33). Til denne tradition ligger altså, at der tages udgangspunkt i det der kan måles, og dermed observeres (Thisted, 2013, 31-33).
Ontologien, altså de antagelser vi har om verden i den naturvidenskabelige tradition, bygger på, at verden er objektiv. Hertil knyttes epistemologien, som beskriver erkendelsesteorien i denne tradition, som er af den antagelse, at verden kan vejes og måles (Thisted, 2013, s. 38- 39).
Gennem den naturvidenskabelig tradition har den videnskabsteoretiske position ændret sig gennem årene. Fra at arbejde med verificering af sin hypotese i positivismen, altså at videnskabelig viden kan bekræftes af observerbare fakta, ændres tilgangen til at arbejde ud fra, at ens hypotese søges gendrevet ved falsificering med hypotetisk-deduktive metode i den kritisk rationalistiske position (Thisted, 2013, s. 43-45).
Med udgangspunkt i den naturvidenskabelige tradition har vi i dette projekt valgt at tage afsæt i kritisk rationalisme som videnskabsteoretisk position, som vil belyses på baggrund Thisted (2013, s. 43-45).
Inden for kritisk rationalisme var Karl Popper (1902-1996) pioner og fremførte fallibilisme som sin erkendelsesteori, hvor han fremhæver at viden er fejlbarlig. Her mener Popper, at viden og teori altid vil bygge på antagelser, også kaldet hypoteser, der er foreløbige, og som derfor ikke kan verificeres definitivt, men derimod vise sig at være fejlagtige. Ifølge Popper vil sådanne hypoteser, altid være til stede før en given problematik undersøges. Den
videnskabsteoretiske fremgangsmåde kalder Popper for falsifikationisme, og i denne tradition skal vi forholde os kritisk til vores hypoteser. Popper mener derfor, at observationer kan falsificere teori og de forudgående antagelser, og er den metode, han kalder for hypotetisk- deduktiv. Teori kan ifølge Popper kun styrkes, hvis det ikke er muligt at falsificere og dermed gendrive den opstillede hypotese. Hvis det derimod er muligt at falsificere sin hypotese,
Viden og teorier er derfor i falsifikationisme aldrig sande før de er forsøgt gendrevet, hvorefter vores viden vil være bestyrket (Thisted, 2013, s. 43-45).
Med afsæt i Popper’s teori vil vi i projektet tage udgangspunkt i at viden er fejlbarlig, og ved denne erkendelse vil det være muligt at korrigere de forudgående antagelser, hvis disse kan falsificeres.
4.4 Søgestrategi
Til at danne grundlag for en relevant søgestrategi har vi gjort brug af kapitlet
“Litteratursøgning” af Ester Hørmann fra bogen Bachelorprojekter indenfor det sundhedsfaglige område - indblik i videnskabelige metoder (2015). Vi vil i dette afsnit tydeliggøre vigtigheden af en præcis og struktureret søgestrategi, og præcisere den konkrete søgning efter empiri i dette projekt, som også fremgår af bilag 1.
For at finde alt materiale, der ville være interessant til at besvare vores problemformulering, og som samtidig ville inkludere det nyeste viden inden for området, har vi i projektet gjort brug af en systematisk søgning. I den systematiske søgning er det vigtigt at finde alle
relevante ord inden for det emne man arbejder med, og derefter oprette en søgeprofil på dette (Hørmann, s. 38). Ifølge Hørmann (2015) skal processen være grundig og samtidig
gennemskuelig.
Vi har valgt at bruge PubMed som vores primære søgedatabase, da det er en database der er relevant, når man skriver inden for sundhedsvidenskab. PubMed er en vej til databasen MEDLINE, som siden 1951, har figureret som den største database inden for medicin.
Udover medicin som emneområde, beskæftiger PubMed sig også med områder som bl.a.
farmakologi, medicinsk teknik samt jordemodervirksomhed (Hørmann, 2015, s. 41). Derfor finder vi denne database relevant til indsamling af empiri, som skal bidrage til, at besvare vores problemformulering.
PubMed arbejder med engelsk som søgesprog, hvilket vil sige, at selvom artiklerne er på et andet sprog, så tildeles de emneord på engelsk, som i PubMed kaldes for MeSH termer.
MeSH termer står for Medical Subject Headings, altså emneord som er synonymer for det søgte begreb. Dette gør, at alle relevante artikler, selv på et andet sprog, stadig vil komme frem i en søgning (Hørmann, 2015, s. 43-44).
Da jordemodervirksomhed opererer indenfor sundhedsvidenskaben, har vi valgt at tage udgangspunkt i PICO-modellen til at strukturere vores søgestrategi, som ses nedenfor i figur 1. Ifølge Hørmann(2015) er PICO især god til at finde kvantitative undersøgelser. Denne model er derfor hensigtsmæssig at anvende, når vores problemformulering søger svar på en præcis intervention (profylaktisk antibiotika ved GBS) og et præcis effektmål(neonatale infektioner). De enkelte bogstaver i ordet PICO står for Patient, Intervention, Comparison og Outcome. Ifølge Hørmann (2015) kan “Comparison” være svær at inkludere i den
systematiske søgning, men kan derimod med fordel bruges som inklusionskriterie for de søgte artikler, hvilket vi har gjort brug af i vores projekt. I projektets inklusionskriterier bliver
“Comparison” anvendt ved at antibiotika skal holdes op imod placebo eller ingen behandling.
Da vores problemformulering vil undersøge grundlaget for brug af antibiotika til
forebyggelse af neonatal GBS infektion, trækker vi fødsel, antibiotika samt GBS ud som vores kernebegreber. Da vi skal søge på PubMed, er vi nødt til at oversætte vores
kernebegreber til engelsk, og derfor tager vores systematiske søgning dermed udgangspunkt i følgende kernebegreber; Birth OR Labor AND Antibiotic AND GBS, som findes relevante til besvarelse af projektets problemformulering. Projektets søgeprofil ses under dette afsnit i figur 1.
For at udvide eller indsnævre søgningen kan brugen af henholdsvis over- samt underbegreber være nyttig (Rienecker & Jørgensen, 2017, s. 154-157). For at sikre en bredere søgning, hvor flere relevante studier for vores emne vil fremkomme, bruger vi overbegreber i forbindelse med vores to kernebegreber Birth og GBS. Underbegreber bruger vi til at indskrænke vores søgning, eksempelvis i vores søgning på begrebet neonatal infection. Ved denne søgning får vi referencer, som ikke er relevante til besvarelse af vores problemformulering, og derfor indskrænker vi yderligere vores søgning ved at bruge frasesøgning på begrebet. Frasesøgning betyder, at vi sætter ordet i citationstegn, hvilket fører til, at der søges på de to ord
sammenhængende (Rienecker & Jørgensen, 2017, s. 161-162).
Vi har udformet følgende PICO-model til at danne et overblik over hvert enkelt aspekt i vores søgning (Figur 1).
Figur 1
Ud over vores PubMed søgning valgte vi at lave en søgning i Cochrane Trial(CENTRAL) (se bilag 2). Dette grundet, at der her bliver publiceret de studier, som måske ikke viste en effekt af en intervention, og som derfor har sværere ved at blive anerkendt og publiceret (The Cochrane Library, 2018a, ¶ About CENTRAL). Af denne søgning fandt vi ikke yderligere relevante studier til besvarelse af vores problemformulering, eftersom de ikke undersøgte intrapartum GBS-profylakse.
Som videre led i vores systematiske søgning fandt vi det relevant, at foretage en
citationssøgning på databasen Web of Science, på de studier vi udvalgte i den følgende litteraturudvælgelse for at sikre, at vi ikke overså yderligere aktuel litteratur på
området(PHBibliotek, 2018). Vi fandt dog ikke andre relevante studier ved denne søgning.
På baggrund af vores litteratursøgning, leder det os til udvælgelsen af relevant empiri til besvarelse af vores problemformulering, som vil blive præsenteret i det følgende afsnit.
4.5 Litteraturudvælgelse
Den ovenstående søgeprofil i PubMed gav en søgning på 108 artikler. For at udvælge hvilke studier vi ønskede at arbejde videre med i projektet, opsatte vi kriterier, vi fandt relevante til at besvare problemformuleringen.
Projektets opstillede inklusionskriterie var, som tidligere beskrevet, at studierne skulle
sammenligne intrapartum antibiotika versus placebo eller ingen behandling i forbindelse med GBS-profylakse, da det er grundlaget bag denne intervention, som vi er interesserede i at undersøge.
Vi ekskluderede de studier ,der var publiceret på andet sprog end dansk, svensk, norsk samt engelsk grundet sproglige barrierer. Derudover ekskluderede vi studier, hvis primære effektmål er PROM, langvarig vandafgang over 18 timer, præterm fødsel samt feber under fødsel, med begrundelsen ,som beskrevet i projektets afgrænsning.
Den konkrete GBS screeningsmetode havde ikke betydning for vores litteraturudvælgelse, men studiet skulle undersøge antibiotikabehandling i forhold til placebo eller ingen
behandling med neonatal GBS infektion som effektmål.
Som led i litteraturudvælgelsen fandt vi det relevant, at vælge den bedst foreliggende evidens på området, da det er evidensen bag en intervention, som vi er interesseret i at undersøge.
Derfor tog vi udgangspunkt i evidenshierarkiet. Evidenshierarkiet er en rangordning over de forskellige studiedesign, baseret på den anvendte videnskabelige metode (Andersen &
Matzen, 2014, s. 56-57, 218). Ifølge Andersen & Matzen (2014) rangerer metaanalysen, systematiske oversigtsartikler samt randomiserede kontrollerede studier(herefter omtalt RCT fra den engelske betegnelse) højest. Den bedst foreliggende evidens forekommer som oftest i studiedesigns, som vægtes højt i evidenshierarkiet, og som dermed bygger på den stærkeste videnskabelige metode (Andersen & Matzen, 2014, s. 56-57, 218). Derfor fandt vi det relevant at udvælge en systematisk oversigtsartikel, hvis der forekom dette studiedesign i vores litteratursøgning, som netop besvarer det fokuserede spørgsmål, som vi i vores projekt beskæftiger os med.
Vi foretog en udvælgelse på baggrund af titler på de 108 artikler, og valgte 38 artikler, som vi læste abstract på, på baggrund af relevante emneord i titlen. Af disse abstracts udvalgte vi 5 studier, som vi gennemlæste, hvoraf 4 var systematiske oversigtsartikler samt metaanalyser og den sidste artikel, viste sig efter gennemlæsning, blot at være en oversigtsartikel. På baggrund af denne gennemlæsning har vi udvalgt Intrapartum antibiotics for known maternal Group B streptococcal colonization (Review) af Ohlsson & Shah (2014) til at besvare vores problemformulering.
Udover vores systematiske søgning, har vi valgt at foretage en kædesøgning ud fra DSOG’s retningslinje (2012). Af DSOG’s litteraturliste fremgår det, at de har anvendt følgende studie som reference: Intrapartum antibiotics for Group B streptococcal colonisation (Review) af Smaill (2003). Netop dette studie (i den opdaterede udgave fra 2010) fremkom også af vores egen systematiske søgning. Dog var det ikke muligt at få adgang til den fulde artikel fra 2010, da studiet er blevet trukket tilbage. Af The Cochrane Library fremgår følgende: “This review has been withdrawn because it has been updated by a new review - see Ohlsson 2009”
(http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000115.pub2/full, 5/3-2018).
Ifølge Andersen & Matzen (2014, s. 157) fremgår det af Cochrane-samarbejdets 10
principper, at Cochrane gerne vil undgå dobbeltarbejde. Vi forestiller os, at dette princip kan være en mulig årsag til, hvorfor Smaill’s opdaterede udgave af studiet i 2010, blev trukket tilbage, da et nyt studie af Ohlsson (2009), arbejdede med den samme problemstilling.
Smail (2009, uændret udgave) og Ohlsson (2009) (som vi omtaler Ohlsson & Shah, og bruger i den reviderede udgave fra 2014) inddrager de samme tre studier i deres systematiske
oversigtsartikler. Vi stiller os kritiske overfor, hvorfor Ohlsson (2009) ikke er inddraget i DSOG’s retningslinje (2012), hvorfor vi finder det relevant at analysere dette studie, da vi ud fra de to systematiske oversigtsartikler’s konklusion, kan se at de ikke konkluderer ens.
Derfor ønsker vi at lave en kritisk vurdering af Ohlsson & Shah (2014).
4.6 Præsentation af empiri
Til at besvare vores problemformulering, netop om der er grundlag og dermed evidens for brug af intrapartum antibiotika til GBS-forebyggelse, gør vi brug af Cochrane reviewet af Ohlsson & Shah: Intrapartum antibiotics for known maternal Group B streptococcal
colonization (Review). Studiet er et interventions review, hvilket ifølge The Cochrane Library (2018b) har til formål, at vurdere fordele og ulemper af en intervention, som bruges i
sundhedsvæsenet.
Til kritisk vurdering af den metodologiske kvalitet af studiet bruger vi Sundhedsstyrelsen’s Checkliste 1: Systematiske oversigtsartikler og metaanalyser (bilag 3) som er udarbejdet af Sekretariatet for Referenceprogrammer (Center for Kliniske Retningslinjer, 2004). Til denne vurdering anvendes kapitler fra Evidensbaseret medicin (2014) af Andersen & Matzen, Vurder selv evidens (2011) af Habicht, Forskningsmetode i praksis-projektorienteret
videnskabsteori og forskningsmetodik (2013) af Thisted samt Evidensbaseret praksis (2008) af Hagen, Herbert, Jamtvedt & Mead. Kapitler fra disse bøger bruges til at skabe forståelse for relevante begreber for den metodekritiske gennemgang af Ohlsson & Shah (2014) i følgende analyse. Vi har derudover ved kritisk gennemgang af Ohlsson & Shah (2014) gjort brug af Cochrane handbook for systematic reviews of interventions (2008) af Higgins &
Green, som opslagsværk til at forstå de begreber, som forfatterne bruger i deres systematiske oversigtsartikel.
Den udarbejdede metodekritiske analyse af Ohlsson & Shah (2014) anvendes til at vurdere validiteten af resultaterne, som danner grundlag for projektets videre diskussion samt konklusion.
5. Analyse af Ohlsson & Shah (2014)
Vores analyse er udarbejdet med afsæt i Sundhedsstyrelsens checkliste til systematiske oversigtsartikler og metaanalyser (Se bilag 3). På baggrund af denne checkliste har vi valgt at opdele vores analyse i to overordnede evalueringskriterier; studiets metodologi samt analyse af relevante resultater. Disse to evalueringskriterier fremhæves i vores analyse, da vi finder disse relevante til besvarelse af vores problemformulering.
5.1 Beskrivelse af studiet
Intrapartum antibiotics for known maternal group B streptococcal colonization er en
systematisk oversigtsartikel af Arne Ohlsson og Vibhuti S. Shah udgivet i revideret udgave i 2014. Vi vurderer at Ohlsson & Shah (2014) i høj grad arbejder med en relevant og
velafgrænset klinisk relevans, da den systematiske oversigtsartikel har til formål at undersøge effekten af intrapartum antibiotika hos GBS koloniserede gravide på forskellige primære og sekundære neonatale og maternelle effektmål (bilag 3).
Den systematiske oversigtsartikel syntetiserer følgende 4 randomiserede kontrollerede studier:
1. Boyer et al. 1986 - USA
Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease with selective
intrapartum chemoprophylaxis. (Boyer K.M., Gadzala C.A., Kelly P.C. & Gotoff S.P., 1986).
2. Tuppurainen & Hallman 1989 - Finland
Prevention of neonatal group B streptococcal disease: intrapartum detection and chemoprophylaxis of heavily colonized parturients (Tuppurainen N. & Hallman M., 1989).
3. Matorras et al. 1990 - Spanien
Intrapartum chemoprophylaxis of early-onset group B streptococcal disease (Matorras R., Garcia-Perea A., Omenaca F., Diez-Enciso M., Madero R. & Usandizaga J.A., 1990).
4. Edwards et al. 2002 - USA
Intrapartum antibiotic prophylaxis 1: relative effects of recommended antibiotics on Gram-negative pathogens (Edwards R., Clark P. & Duff P., 2002).
Vores projekt vil fremover referere til de inkluderede studier ved forfatternavne.
Ohlsson & Shah(2014) inkluderer i alt 852 kvinder i deres analyse fra de inkluderede studier.
Studie 1, 2 og 3 måler på samme effektmål, nemlig intrapartum antibiotika og forekomsten af neonatal mortalitet samt morbiditet. Dertil har Ohlsson & Shah(2014) valgt at inkludere et fjerde studie (Edwards et al., 2002), som udelukkende måler på effekten af intrapartum ampicillin versus penicillin G som profylaktisk behandling mod GBS. Argumentet for inddragelse af Edwards et al. (2002) skal findes i, at de resterende tre studier har anvendt to forskellige antibiotikapræparater, enten ampicillin eller penicillin G. Det vurderes derfor relevant at inddrage Edwards et al. (2002), og dermed belyse eventuelle forskelle i effekten af antibiotikabehandlingen.
5.2 Studiets metodologi
Ifølge checklisten bør en systematisk oversigtsartikel udarbejde en udførlig og systematisk beskrivelse af den anvendte metode til vurdering af de inkluderede studier. Til at vurdere den interne troværdighed, herunder studiets metodologi, har vi valgt at fokusere på
inklusionskriterier og i hvor høj grad Ohlsson & Shah (2014) har forsøgt at minimere bias. Vi mener at dette, er to vigtige evalueringskriterier inden for den metodologiske kvalitet, når vi arbejder med en systematisk oversigtsartikel. Herefter vil vi foretage en overordnet
bedømmelse af Ohlsson & Shah (2014).
5.2.1 Hvilke studier blev taget i betragtning?
Ohlsson & Shah (2014) opstiller enkelte inklusionskriterier i deres systematiske oversigtsartikel. De studier, der blev taget i betragtning til inklusion, skulle være randomiseret kontrolleret eller kvasi-randomiseret studier. Idet Ohlsson & Shah (2014) udelukkende har inkluderet RCT-studier, er det relevant at forstå, hvorfor netop RCT studiedesignet rangerer højt i evidenshierarkiet som tidligere beskrevet. I denne form for studiedesign inkluderes deltagerne ved allerede opstillede inklusionskriterier, samtidig med at andre ekskluderes fra undersøgelsen, hvis de ikke opfylder disse inklusionskriterier
(Andersen & Matzen, 2014, s. 79). Ved en tilfældig fordeling, altså randomisering, af deltagerne, kendetegnes dette studiedesign ved, at deltagerne netop kun adskiller sig fra hinanden ved selve interventionen. Der opstår altså en interventionsgruppe, som modtager den behandling, der ønskes undersøgt, og en kontrolgruppe der modtager placebo eller ingen behandling. Dette studiedesign mindsker ifølge Thisted (2013) risikoen for bias, hvorfor vi ser det som en styrke, at Ohlsson & Shah (2014) er interesserede i at undersøge studier af dette design.
I Ohlsson og Shah (2014) inkluderes alle gravide, der er kendt med GBS kolonisering på hvilket som helst tidspunkt i løbet af deres graviditet, fra en vaginal eller rektal podning eller opsporet ved intrapartum diagnostik samt ved urindyrkning.
Det opstillede inklusionskriterie for interventionen er, at studierne skal sammenligne effekten af intrapartum antibiotikabehandling til GBS positive gravide versus placebo eller ingen behandling, og måle på forekomsten af neonatal GBS infektion.
Ohlsson og Shah (2014) opstiller ingen eksklusionskriterier i deres systematiske oversigtsartikel.
Vi ser det som mangelfuldt, at Ohlsson og Shah (2014) ikke oplyser, i hvilken gestationsalder de inkluderede gravide føder. Da vi ønskede svar på dette, undersøgte vi originallitteraturen, og her fandt vi, at et af de inkluderede RCT’er, Boyer et al. (1986) har en udførlig beskrivelse af baseline karakteristika af de inkluderede deltagere, heriblandt oplysning om
gestationsalder ved fødselstidspunktet. Disse informationer ville være relevant for Ohlsson &
Shah (2014) at inkludere, eftersom forfatterne i deres introduktion skriver, at der i andre undersøgelser er vist, at bl.a. gestationsalder under 37 samt over 42 uger, øger risiko for
vertikal smitte med GBS og dermed early-onset neonatal GBS infektion. Derfor ses dette som et mangel i Ohlsson og Shah’s (2014) inklusionskriterier.
Ohlsson & Shah (2014) inkluderede alle gravide, der var blevet screenet GBS positive uafhængigt af screeningstidspunktet. De tre inkluderede studier screenede på følgende tidspunkt:
1. Boyer et al. (1986) - Størstedelen af kvinderne var screenet positive >10 uger før fødselstidspunktet
2. Matorras et al. (1990) - Kvinderne blev screenet mellem uge 17 og 42, og med et gennemsnit på 32,98 uger.
3. Tuppurainen & Hallman (1989) - Kvinderne blev diagnosticeret intrapartum ved en
“latex test” som er en hurtig tidstro detektionstest.
At de inkluderede RCT’er screener for GBS på tre forskellige tidspunkter, finder vi usikkert, idet GBS er en intermitterende og forbigående bakterie, som derfor ikke nødvendigvis vil være til stede på fødselstidspunktet, hvis screeningen har fundet sted lang tid forinden. Vi mener derfor, at et kriterium for screeningstidspunktet ville have været relevant at opstille som kriterie for inklusion, da det er en faktor, som kan have betydning for resultatet. Dette på baggrund af, at kvinden ikke nødvendigvis er GBS positiv længere, hvis hun er screenet lang tid før fødslen, og derfor nødvendigvis ikke er i risiko for at smitte sit barn med bakterien. Vi forestiller os, at usikkerheden omkring denne faktor vil kunne forekomme som bias for det undersøgte resultat.
Vi ser det som en yderligere svaghed, at Ohlsson & Shah(2014) inkluderer studier, der kun ser på gravide, der er fundet GBS positive, og som i eksempelvis Boyer et al. (1986), føder præterm eller har langvarig vandafgang over 12 timer. Da Ohlsson & Shah (2014) ikke præciserer disse faktorer, gør det, at resultatet ikke er muligt at generalisere. Dette grundet, at vi ikke kan undersøge, om interventionen kun har en effekt på kvinder med yderligere
risikofaktorer eller om interventionen også vil være til gavn for gravide, der blot er konstateret positive for GBS i løbet af deres graviditet ved podning eller urindyrkning.
Vi mener, at disse eksempler på risikofaktorer kan have en stor betydning for, hvorvidt der sker vertikal smitte med GBS. Det ville derfor være interessant at kunne adskille resultaterne fra de forskellige subgrupper, altså hvis man kunne undersøge, om der var forskel på kvinder til termin, der havde fået konstateret GBS ved bakteriuri, og kvinder der forekommer med
yderligere komplikationer, som fx præterm fødsel, langvarig vandafgang eller feber under fødslen.
Samlet set mener vi derfor, at Ohlsson & Shah (2014) redegører i dårlig til tilstrækkelig grad for deres inklusionskriterier. Vi mener, de overser vigtige aspekter, som er faktorer de selv præciserer i deres introduktion, som risikofaktorer til GBS infektion, som for eksempel ovenfor beskrevet; gestationsalder og screeningstidspunkt. Vi mener dette kan have betydning for resultaterne.
Dette leder os videre til et afsnit omhandlende, i hvor høj grad Ohlsson & Shah (2014) har forsøgt at minimere fejlkilder.
5.2.2 Analyse af mulige fejlkilder 5.2.2.1 Confounding
I forbindelse med undersøgelse af en intervention er der risiko for, at interventionens effekt blandes sammen med andre ukendte og medvirkende årsager, der har påvirkning på
effektmålet (Hagen et al. 2008, s. 42). Denne årsag eller faktor kaldes en confounder, og kan lede til bias, hvis den ikke erkendes (Andersen & Matzen, 2014, s. 219). Ifølge Habicht (2011) kan disse confoundere dog være svære at opspore og eliminere, men ved
randomisering kan man forsøge at skabe to sammenlignelige grupper, hvor formålet blandt andet er, at en mulig confounder vil blive ligeligt fordelt.
I Ohlsson & Shah (2014) ser vi præterm fødsel som en mulig confounder, da man ikke kan gennemskue, om GBS alene kan lede til øget infektionsrisiko, eller om præterm fødsel har indflydelse på resultatet. Derfor mener vi, at gestationsalder ville have været relevant at tage højde for i Ohlsson & Shah’s (2014) udarbejdelse af resultaterne. Ligeledes forestiller vi os, at dét at Ohlsson & Shah (2014) ikke opstiller et kriterie for screeningstidspunktet, også udgør en mulig confounder, og dermed kan have haft uerkendt indvirkning på resultaterne.
5.2.2.2 Bias
Ohlsson & Shah(2014) har vurderet hvert enkelt af de inkluderede RCT’er og deres tilhørende risiko for bias, ved at kategorisere disse med enten lav, høj eller uklar risiko.
Tabellen over disse bias fremgår af bilag 4.
Ifølge Andersen & Matzen (2014) er bias en fejl eller mangel i et undersøgelsesdesign, altså en systematisk skævvridning mellem de fundne og de “sande” resultater.
Der forekommer forskellige former for bias, hvilket Ohlsson & Shah (2014) vurderer ud fra
“The Cochrane Collaborations’s tool for assessing risk of bias” fra bogen Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (s. 196). Dette værktøj forholder sig til følgende bias: ‘Random sequence generation’, ‘allocation concealment’, ‘blinding of participants and personnel’, ‘blinding of outcomes assessment’, ‘incomplete outcome data’,
‘selective reporting’ og ‘other bias’.
‘Random sequence generation’ og ‘allocation concealment’
Ohlsson & Shah (2014) henviser til at ‘Random sequence generation’ og ‘allocation concealment’ omhandler selektionsbias. Selektionsbias opstår ved systematiske fejl i udvælgelsen af deltagere, som ifølge Habicht (2011) kan minimeres ved at opstille inklusions- samt eksklusionskriterier inden studiets start. Selektionsbias kan også opstå i allokeringen af de inkluderede deltagere, men kan begrænses ved at studierne randomiserer de inkluderede deltagere samt holder allokeringen skjult (Habicht, 2011, s. 83; Hagen et al.
2008, s. 52). Skjult allokering kan forebygge selektionsbias, ved at hverken personen som rekrutterer deltagere eller deltageren selv kender til, om deltageren kommer i interventions- eller kontrolgruppen (Hagen et al. 2008, s. 127-128).
Vi mener at Ohlsson og Shah (2014) forsøger at minimerer selektionsbias, da de opstiller inklusionskriteriet, at de inkluderede kvinder skal være testet GBS positive. Dette ser vi som en styrke, da den inkluderede population derfor forekommer ens, hvad angår det undersøgte fænomen. Derudover inkluderer Ohlsson & Shah (2014) udelukkende randomiserede eller kvasi-randomiserede studier. At forfatterne inkluderer RCT’er vurderer vi til at bestyrke den systematiske oversigtsartikel, da dette studiedesign rangerer højt i evidensniveau. Vi undrer os over, hvorfor forfatterne vælger at inkludere kvasi-randomiserede studier i deres
litteratursøgning, da denne metode kan afvige fra randomisering samt blinding, og dermed trække ned i evidensniveauet (Thisted, 2013, s. 91).
Til Ohlsson & Shah’s (2014) fordel fandt de kun RCT studiedesigns, som derfor styrker studiets evidensniveau.
Af bilag 4 fremgår det, at Ohlsson & Shah (2014) vurderer, at Boyer et al. (1989) samt Edwards et al (2002a) i høj grad opfyldte en korrekt randomiseret fordeling. I Matorras et al.
(1990) samt Tuppurainen & Hallman (1989) vurderer Ohlsson & Shah (2014) at der ikke præciseres nok oplysninger omkring randomiseringen, hvorfor disse studier kategoriseres at være i uklar risiko for bias.
Hvad angår korrekt allokering, undersøger og vurderer Ohlsson & Shah (2014) om
fordelingen af deltagere i de individuelle studier er foregået ved en skjult allokering, eller om der kan være risiko for at allokeringen på forhånd kunne have været planlagt, foregået under rekrutteringen eller helt ændret efter at deltagerne var blevet randomiseret. Af bilag 4 fremgår det, at der forekommer høj risiko for bias i allokeringen i Boyer et al. (1989) og Tuppurainen
& Hallman. (1989), lav risiko i Edwards et al. (2002a) samt uklar risiko i Matorras et al.
(1990).
At der i to ud af tre af de inkluderede studier, som måler på intrapartum antibiotika versus ingen behandling, ikke fremgår hvordan randomiseringen har fundet sted, finder vi
problematisk, da det som netop beskrevet er et vigtigt element i vurderingen af bias.
Derudover finder vi det alarmerende at Ohlsson & Shah (2014) vurderer høj risiko for bias i allokeringen i to ud af de tre samme omtalte studier. Vi kan derfor ikke med sikkerhed vide om deltagerne er korrekt vilkårlig fordelt. Ligesom Ohlsson & Shah (2014) tænker vi, at dette kan have stor påvirkning på troværdigheden af metaanalysens samlede resultater.
‘Blinding of participants and personnel’ og ‘blinding of outcomes assessment’
‘Blinding of participants and personnel’ og blinding of outcomes assessment’ referer begge ifølge Ohlsson & Shah (2014) til ‘performance bias’, der kan forebygges ved at gøre brug af blinding som redskab. Blinding kan anvendes til at forebygge bias, der kan opstå ved, at man kender til den intervention, der ønskes undersøgt (Habicht, 2011, s. 29). Det er muligt at blinde fire forskellige grupper i et studie, henholdsvis patient, behandler, den der måler effekten og den der analyserer data (Andersen & Matzen, 2014, s.79-80).
Ohlsson & Shah(2014) er bevidste om, at der er risiko for ‘performance bias’, da de inkluderede RCT’er ikke gør brug af blinding på nogle af de nævnte grupper.
Idet kontrolgruppen i de inkluderede RCT-studier ej har modtaget behandling, tænker vi, at den eneste mulighed for at forsøge at blinde interventionen ville være, at anvende en placebointervention i kontrolgruppen. Ved at benytte sig af en placebointervention ville det være muligt både at enkeltblinde, det vil sige enten blinde patient eller behandler, eller dobbeltblinde hvor begge disse grupper blindes (Andersen & Matzen, 2014, s. 62). Ifølge Habicht (2011) vil der være risiko for at behandleren overfortolker symptomer på det
undersøgte udfald, hvis behandleren ved, at deltageren modtager placebo. Vi forestiller os på baggrund af denne teori, at behandleren derfor i de inkluderede studier, er i risiko for at overse symptomer på neonatal GBS infektion i interventionsgruppen, grundet en positiv forventning til antibiotikabehandling. Derfor mener vi at blinding som metode ville have været relevant at anvende i inkluderede RCT’er.
Vi forestiller os derudover, at det godt kunne have været muligt, at blinde de personer, som analyserede data i de individuelle originale RCT’er, fx ved at gøre interventionen i studiet ukendt for denne, men dette ville igen have krævet en placebointervention i stedet for ingen behandling.
Ohlsson & Shah (2014) kategoriserer derfor de inkluderede studier som i høj risiko for bias i forbindelse med blinding, og dette vurderer vi til at mindske studiernes troværdighed.
‘Incomplete outcome data’
‘Incomplete outcome data’ er data der ifølge Ohlsson & Shah (2014) kan skabe ‘attrition bias’. ‘Attrition bias’ omhandler frafald og ekskludering af deltagere fra et studie som leder til systematiske forskelle mellem interventions- og kontrolgruppen (Higgins & Green, 2008, s. 195).
Ohlsson & Shah(2014) tager højde for denne form for bias ved at præcisere det for læseren.
‘Attrition bias’ forekommer ifølge Ohlsson & Shah (2014) i studiet af Boyer et al.(1986), hvor 20 kvinder bliver ekskluderet, henholdsvis på grund af intrapartum feber, ukorrekt randomisering samt ufuldstændig datainformation. Dette kan ifølge Higgins & Green (2008, s. 219) føre til bias, idet den beregnede effekt af interventionen kan antages at overestimeres.
Til denne eksklusion finder vi det uhensigtsmæssigt, at Boyer et al.(1986) har valgt at ekskludere de gravide, som udvikler intrapartum feber, da Boyer et al. (1986) netop forsøger at forebygge infektion ved intrapartum antibiotika, og derfor burde finde det interessant at måle på præcis denne gruppe af fødende, da feber er en risikofaktor i forbindelse med GBS.
På baggrund af dette kategoriserer Ohlsson & Shah (2014) dermed Boyer et al. (1989) til at være i høj risiko for bias og de andre studier til at være i lav risiko.
‘Other bias’
I forbindelse med gennemgangen af “The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias” fremlægger Ohlsson og Shah(2014) desuden hvilke andre aspekter, som må betragtes som mulige bias i de inkluderede RCT’er.
Et andet aspekt som Ohlsson og Shah(2014) pointerer som mulig bias, skal findes i studiet af Boyer et al.(1986). Her fremgår det, at en af medforfatterne i perioden mellem to udgaver af studiet, henholdsvist 1983 til 1986, har skrevet følgende til redaktøren for selve studiet: “In order to show efficacy in preventing GBS disease, we need an additional case in our control group”(Ohlsson & Shah, 2014, s. 23). Citatet vidner om, at Boyer et al.(1986) bevidst ventede på endnu et tilfælde af infektion i deres kontrolgruppe, og da dette opstod, valgte de at publicere deres resultater i 1986. Forfatterne har altså haft adgang til studieresultaterne under studieperioden og stoppede deres rekruttering, da der opstod signifikante resultater.
Dette tænker vi som modstridende til den randomiserede kontrollerede undersøgelses studiedesign, og tænker dette kan anses som konsekvens af manglende blinding, idet forfatterne har haft adgang til resultaterne løbende.
Ohlsson og Shah (2014) udtaler sig som følgende om potentielle bias igennem deres udarbejdelse af oversigtsartiklen: “We are not aware of any potential biases in our review process.” (s.14). Dette får os til at tro at Ohlsson & Shah (2014) ej forholder sig til
publikationsbias.
Publikationsbias opstår som konsekvens af, at det ofte kun er de studier, der viser, at en intervention har en ønsket effekt, som bliver publiceret. Dette har en indflydelse på de poolede resultater, altså sammenfatningen af resultaterne, da der derfor er en tendens til at overestimere effekten af en intervention, og derfor vil resultaterne være misvisende (Andersen & Matzen, 2014, s. 152).
Til at vurdere publikationsbias findes en statistisk metode, som kaldes funnel plot. Her findes effekten langs x-aksen, samt størrelsen på populationen langs y-aksen. Funnel betyder tragt, og meningen med denne metode er, at når man sætter studierne ind på figuren, så vil det
forme en tragtformet figur. Dette grundet, at de studier med få deltagere ofte vil give et resultat med større variation, og omvendt vil studier med mange deltagere give en mere stabil effektfordeling. Hvis figuren fremstår tragtformet er det ofte et tegn på, at alle relevante publikationer er inddraget. Ved mangel på studier der viser dårlig effekt, vil figuren ikke være tragtformet, og dette kan være tegn på, at der mangler at inddrages de studier der viser at interventionen ikke har den ønskede effekt, som dermed kan føre til publikationsbias (Habicht, 2011, s. 50).
Denne metode er der ikke blevet gjort brug af i Ohlsson og Shah (2014), hvorfor det er svært at tage stilling til, om de har inddraget alle relevante studier. Dog foreligger der en grundig søgestrategi, hvilket er med til at styrke gennemsigtigheden af Ohlsson og Shah’s (2014) litteratursøgning. Forfatterne gør dog ikke rede for, om de i deres litteratursøgning har inkluderet upublicerede studier, hvilket vi mener ville have været relevant at oplyse.
Dog vurderer vi den samlede litteratursøgning til at være tilstrækkelig gennemført, da forfatterne yderligere har håndsøgt i nøgletidskriter, hvilket ifølge checklisten er en styrke.
5.2.3 Sammenfatning og vurdering af den metodologiske kvalitet
Efter gennemgang af de fremhævede evalueringskriterier fra checklisten vurderer vi, at Ohlsson & Shah (2014) i høj grad har forsøgt at bestyrke den interne troværdighed i studiet, ved at udføre en grundig analyse af de inkluderede studiers metodologiske kvalitet og taget dette i betragtning i vurderingen af deres resultater.
På trods af, at vi ikke mener at Ohlsson & Shah (2014) opstiller fyldestgørende
inklusionskriterier, har forfatterne fulgt en stringent gennemgang af mulige bias med afsæt i
“The Cochrane Collaborations’s tool for assessing risk of bias” (Higgins & Green, 2008, s.
196). Ohlsson & Shah (2014) vurderer de tre RCT’er, der måler på antibiotika i forhold til ingen behandling, til enten at være i høj eller uklar risiko for bias i størstedelen af de
undersøgte former for bias. Vi vurderer at den høje risiko for bias samt confounding, i sidste ende kan have betydning for den interne validitet, altså studiets troværdighed samt gyldighed af de beregnede resultater, da bias, ifølge Thisted (2013), kan forårsage forkert tolkning af resultaterne og direkte forkerte resultater.
Dette leder os videre til en gennemgang af relevante statistiske associationsmål som anvendes i Ohlsson & Shah (2014), og bruges til analyse af studiets resultater.
5.3 Resultater
I Checklisten er et af evalueringskriterierne, at undersøge om den systematiske
oversigtsartikel gør brug af statistiske mål og i så fald hvilke. Da vores problemformulering ønsker at undersøge grundlaget for GBS-profylakse, finder vi det relevant at trække de
resultater frem, som Ohlsson & Shah (2014) fandt. Vi har valgt at holde fokus på de resultater Ohlsson & Shah (2014) fandt statistisk signifikante.
5.3.1 Statistiske beregninger og begreber
Ohlsson og Shah (2014) anvender relativ risiko (RR) som associationsmål for deres
dikotomiske data. Vi finder det derfor relevant at redegøre for, hvordan en relativ risiko skal forstås.
Ved relativ risiko måler man på to risici i forhold til hinanden, det vil sige sandsynligheden for et udfald ved en given behandling i forhold til en anden behandling (Habicht, 2011, s. 40).
I sammenhæng med vores projekt gør relativ risiko det muligt, at måle på hvor meget større eller mindre en risiko der er for, at der udvikles GBS infektion hos barnet ved intrapartum antibiotikabehandling i forhold til ingen behandling.
Når der er tale om dikotome variable, er det data der adskiller sig fra to hændelser og dermed to mulige udfald, altså enten udvikler barnet GBS infektion på trods af antibiotikabehandling, eller også gør det ikke. Ved dikotome variable er vi derfor interesserede i, at undersøge om risikoen for et konkret udfald kan reduceres ved en intervention (Hagen et al. 2008, s. 197- 198). Ifølge Hagen et al. (2008) er det derfor almindeligt at undersøge dikotomisk data ved statistisk beregning som fx relativ risiko (RR), absolut risikoreduktion (ARR) og number needed to treat (NNT). Vi finder det derfor passende, at Ohlsson & Shah (2014) anvender RR som associationsmål.
Når Ohlsson og Shah (2014) fandt det relevant, udregnede de “risk difference” (RD), som ifølge Higgins & Green (2008, s. 250) også kaldes for absolut risikoreduktion (ARR). Hvis den ARR var statistisk signifikant i Ohlsson & Shah (2014), beregnede forfatterne ”number needed to treat” (NNT). Vi ser dette som en styrke, da vi som læser derfor bliver præsenteret for både relative og absolutte tal i relation til deres resultater, og vi dermed lettere kan vurdere betydningen af disse.
For at undersøge om risikoen reduceres ved en intervention, er det nødvendigt at afgøre om der forekommer forskel i risikoen hos henholdsvis interventions- og kontrolgruppen. Dette kan forskere udtrykke ved de ovenstående associationsmål, men det er vigtigt at have for øje at disse associationsmål, altså relative og absolutte mål, udtrykker det samme resultat, men på forskellige måde (Habicht, 2011, s. 79-81).
Ved relativ mål udtrykker man effekten af en behandling ud fra forholdet mellem udfaldet i interventions- og kontrolgruppen, og ved absolutte mål udtrykker man differencen mellem udfaldet i interventions- og kontrolgruppen (Andersen & Matzen, 2014, s. 93-95)
Denne differencen ved en ARR, kan udtrykke hvor meget risikoen er reduceret ved brug af en intervention. Hvis tallet for ARR er højere end 0, har interventionen en gavnlig effekt, og omvendt vil en negativ ARR betyde at interventionen er skadelig (Hagen et al., 2008, s. 198;
Andersen & Matzen, 2014, s. 94-95). Det kan dog være svært at forstå betydningen og dermed omfanget af ARR, hvorfor det kan være relevant at bruge værdien til at udregne NNT. NNT udtrykker det antal personer, man i gennemsnit skal behandle, for at forebygge ét tilfælde af det uønskede udfald. Beregningen gør det lettere at afveje fordele og ulemper ved at tilvælge interventionen (Hagen et al., 2008, s. 202-204).
I forbindelse med enhver måling af en interventionseffekt, er det relevant at angive et sikkerhedsinterval, som beskriver graden af usikkerhed, også kaldet et konfidensinterval.
Konfidensintervallet, herefter omtalt CI fra den engelske betegnelse, fordeler sig omkring den udregnede interventionseffekt. CI angiver, at den “sande” værdi for hele populationen, med 95% sikkerhed, ligger inden for det udregnede interval (Hagen et al., 2008, s. 191 & s. 199;
Habicht, 2011, s. 41-42).
Ifølge Habicht (2011) skal CI omkring RR bruge tallet 1 som referencelinje, da tallet 1 vil betyde, at der er lige stor effekt af to behandlinger, som i vores projekts sammenhæng betyder, at der er lige stor effekt af antibiotika og ingen behandling. Dette betyder, at hvis CI indeholder tallet 1, så er der ikke forskel på behandlingen i de to grupper, og dermed har interventionen ikke haft statistisk signifikant effekt. Omvendt vil effekten af interventionen være statistisk signifikant, hvis hele CI ligger på samme side af 1-referencelinjen (Habicht, 2011, s. 42-43).
For ARR samt NNT, er konfidensintervallets referencelinje 0 og ikke 1, som det er i CI for RR. Dette betyder, at hvis intervallet ikke indeholder tallet 0, er beregningen statistisk signifikant, og derfor kan man med stor sandsynlighed sige, med forbehold for bias i studiet,
at der er forskel på de to grupper, og at interventionen dermed har en betydelig effekt (Habicht, 2011, s. 42-43; Andersen & Matzen, 2014, s. 93-95).
5.3.2 Resultaterne fra Ohlsson & Shah (2014)
Primær effektmål
Hvis vi ser på de primære effektmål som Ohlsson & Shah (2014) undersøgte, fremgår det af resultaterne, at kun et studie (Boyer et al. (1986)) målte på de primære effektmål som Ohlsson og Shah (2014) havde opstillet. Her fremgår det, at der ikke fandtes statistisk signifikans for hverken “neonatal mortality from all causes” (RR 0.19, CI [0.01-3.82]),
“neonatal mortality from GBS infection” (RR 0.31, CI [0.01-7.50]) eller “neonatal mortality from infections caused by bacteria other than GBS” (RR 0.31, CI [0.01-7.50]). I alle disse tre effektmål passerer CI tallet 1, hvorfor resultatet ikke er statistisk signifikante. Derfor er der ud fra Ohlsson & Shah’s (2014) resultater, med overvejende sandsynlighed, ikke forskel på effekten af de to behandlinger, hvorfor der ud fra denne metaanalyse ikke kan siges at være betydende resultater for at antibiotikabehandling har en effekt i relation til neonatal
mortalitet.
Sekundære effektmål
I forbindelse med de sekundære effektmål som Ohlsson og Shah (2014) undersøgte, fandt de kun statistisk signifikans for de effektmål omhandlende reduktion af early-onset neonatal GBS infektion samt reduktion i en ‘probable’ early neonatal GBS infektion. At definere en
‘probable’ GBS infektion vurderer vi til at være et usikker betegnelse og dermed svært at måle på, men Ohlsson & Shah (2014) har fundet det muligt
For disse sekundære neonatale effektmål var det muligt at inkludere alle tre RCT’er som målte på antibiotika versus ingen behandling. Det gav tilsammen 488 børn, som det var muligt at udføre metaanalysen på.
Ohlsson & Shah (2014) fandt en RR på 0.17, med et CI [0.04-0.74] på det effektmål, der undersøgte om antibiotika reducerer forekomsten af early-onset neonatal GBS infektion versus ingen behandling. Resultatet er derfor statistisk signifikant, og behandlingen med antibiotika har derfor med stor sandsynlighed en gavnlig effekt. Den RR på 0.17 betyder, at intrapartum antibiotikabehandling reducerer risikoen for neonatal GBS infektion med 83% i
