NÅR VANDET GÅR

”Dette  projekteksemplar  er  ikke  rettet  eller  kommenteret  af  Jordemoderuddannelsen,  Professionshøjskolen  Metropol.”

Udarbejdet af:

Pernille Rosengaard Madsen Julie Vestergaard Streton Maja Naomi Zchout

Bachelorprojekt i Jordemoderkundskab Jordemoderuddannelsen, Professionshøjskolen Metropol

Juni 2017 Vejleder: Helle Johnsen Antal tegn inkl. ml.: 107.466 Et kvantitativt bachelorprojekt om håndteringen af PROM til termin

NÅR VANDET GÅR

-

Resumé

Projektet har til formål at undersøge evidensen bag håndteringen af PROM, samt hvordan jordemo- deren kan bruge denne viden til at fremme den spontant forløbende fødsel.

Ud fra en naturvidenskabelig tilgang analyseres en randomiseret kontrolleret undersøgelse og en prospektiv kohorte gennem udvalgte teorier, og resultaterne vurderes ud fra relevante effektmål for neonatal og maternel morbiditet. Desuden diskuteres jordemoderens arbejde med evidensbaserede guidelines på fødegangen, og anvendelsen af Evidensbaseret Medicin i en beslutningsproces. Det konkluderes, at der er divergens i den nuværende evidens, og jordemoderen derfor kan bruge EBM i håndteringen af PROM for at fremme den spontant forløbende fødsel.

Side | 1

Indholdsfortegnelse

Problemstilling ... 3

Problemformulering ... 7

Begrebsafklaring ... 7

Afgrænsning af problemfelt... 7

Metode ... 8

Strukturel opbygning ... 8

Videnskabsteoretiske overvejelser ... 8

Søgestrategi ... 10

Præsentation af empiri ... 14

Præsentation af studiet af Hannah et al. ... 14

Præsentation af studiet af Pintucci et al. ... 14

Valg og præsentation af teori... 15

Analysestrategi ... 16

Statistiske begreber ... 16

Analyse ... 17

Analyse af Induction of labor compared with expectant management for prelabor rupture of the membranes at term ... 17

Population ... 17

Randomisering ... 19

Blinding ... 20

Intervention ... 21

Bias ... 22

Confounding ... 23

Statistisk Metode ... 24

Side | 2

Resultater ... 25

Maternelle outcomes ... 25

Neonatale outcomes ... 26

Opsamling ... 27

Analyse af Premature rupture of membranes at term in low risk women: how long should we  wait  in  the  “latent  phase”? ... 28

Population ... 28

Eksponering ... 29

Randomisering og Blinding ... 31

Statistisk Metode ... 32

Resultater ... 32

Maternelle outcomes ... 32

Neonatale outcomes ... 34

Opsamling ... 35

Diskussion ... 36

Diskussion af studiernes resultater ... 37

Arbejdet med Evidensbaseret Medicin i praksis ... 39

The Midwifery Model of Care... 40

Metodekritik ... 42

Konklusion ... 44

Litteraturliste ... 45

Bilagsfortegnelse ... 51

Side | 3

Problemstilling

”Da jeg vendte mig om i sengen, kunne jeg mærke noget vand, der si- vede. Jeg vækkede min mand og ringede til hospitalet; det havde jeg fået besked på at gøre, hvis vandet skulle gå. (…)  Jeg var slet ikke åben og havde 1½cm livmoderhals tilbage. De ville gerne sætte mig i gang, selvom mine veer nu bed en smule, for jeg skulle helst havde født inden for 24 timer efter vandafgang for at undgå infektion hos drengen”

(Jørgensen, 2015, s.37-38).

Beskrivelsen af denne fødsels begyndelse stammer fra bogen Efterveer fra 2015. Men udsagnet er næsten et ekko af, hvad vi først har oplevet jordemødrene sige, og sidenhen selv har brugt som argu- mentation overfor de kvinder, der har henvendt sig med vandafgang uden veer. Vi har oplevet, hvor- dan kvinder, hvis fødsel starter ud med, at vandet går, anbefales igangsættelse pga. risikoen for in- fektion hos mor og/eller barn. Af den grund har vi oplevet, at standardproceduren ved primær vand- afgang, på engelsk kaldet prelabour rupture of membranes (fremover PROM) har været at stimulere veaktiviteten ved hjælp af prostaglandin- og/eller oxytocin-præparater (Ladekarl & Weber, 2016;Tetzschner et al., 2016). Der er dog sket en udvikling i løbet af de seneste 20 år, hvor man har bevæget sig frem og tilbage mellem en henholdsvis aktiv og afventende håndtering af PROM (Reed, 2017). I visse perioder har man konsekvent ventet op til 72 timer med at inducere fødslen, hvorimod man på andre tidspunkter har igangsat fødslen umiddelbart efter PROM (Reed, 2017). I de nuværende danske anbefalinger, der findes på fødegangene, eksisterer en divergens i forhold til, hvor længe man accepterer at afvente veaktivitet, henholdsvis mellem 0-32 timer (Svare, 2017;Vandafgang til tiden fra 37+0, 2017). Vi undrer os over denne vekslen mellem den afventende og aktive håndtering, og finder det interessant, hvilket grundlag denne pendulering er truffet på.

Langt de fleste hospitaler i dag har en mere aktiv tilgang ved PROM (Svare, 2017; Tetzschner et al., 2016). Denne bevægelse begyndte tilbage i 1960-80’erne,  da  flere  studier viste et fald i maternel, føtal og neonatal morbiditet og mortalitet ved en aktiv fremgangsmåde (Mozurkewich, 2006). Ifølge disse studier fandtes en øget risiko for, at kvinderne og/eller de nyfødte skulle blive smittet med en infektion efter PROM (Mozurkewich, 2006). På den baggrund har man forsøgt at undersøge, hvorfor visse kvinder oplever, at deres fødsel starter med vandafgang frem for veer. De fleste studier behand-

Side | 4 ler dog vandafgang uden veer før termin, også kaldet PPROM, premature prelabour rupture of mem- branes, hvor årsagerne er flerfacetterede, og det vides ikke med sikkerhed, om det er de samme me- kanismer, der forårsager PROM til termin (French & McGregor, 1996).

I litteraturen er der angivet forskellige definitioner af PROM i forhold til tidsintervallet fra vandaf- gang til vestart. Jordmorboka definerer PROM som vandafgang uden ledsagende veaktivitet efter en time (Brunstad & Tegnander, 2010, s.471), mens eksempelvis Rigshospitalet angiver PROM som manglende veaktivitet efter seks timer (Tetzschner et al., 2016). Der er således betydelig forskel på definitionerne, hvilket kan have betydning for håndteringen og interventionsstart ved PROM.

Der optræder desuden forskellige procentvise angivelser af forekomsten af PROM. Vandafgang uden veer til termin forekommer ved 10-20% af alle fødsler (Sørensen & Weber, 2011, s.53; Brunstad

& Tegnander, 2010, s.471), og er således et relativt hyppigt forekommende fænomen, som jordemo- deren vil møde i sit arbejde. Af de kvinder der oplever PROM vil omkring 56-70% gå spontant i fødsel og føde inden for 24 timer efter vandafgang (Dare et al., 2006). Dertil vil 86-90% have født inden for 48 timer, mens kun et fåtal af kvinderne ca. 2-5% ikke vil være gået i fødsel efter 72 timer (Dare et al., 2006). Det er ikke muligt på forhånd at forudse, hvilke fødende der hører til i de respek- tive kategorier, hvilket kan vanskeliggøre formuleringen af generelle anbefalinger vedrørende den rette håndtering af PROM.

Ser man på de danske anbefalinger, der gør sig gældende vedrørende PROM i dag, er det relevant at se på anbefalingerne fra 2009 fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (fremover DSOG), da denne guideline bruges som reference i samtlige procedurer på de danske fødesteder. På baggrund af flere studier anbefaler DSOG, at en fødsel, der starter med vandafgang, bør induceres 1-4 timer og maksimalt seks timer efter, der er forekommet vandafgang(Andersen et al., 2009). Dette stemmer overens med de fleste af de erfaringer, vi har fra vores forskellige klinikophold. Alligevel er det inte- ressant at bemærke, at medstuderende på andre hospitaler har oplevet andre fremgangsmåder ved PROM. Det har således været med til at formulere vores undren på området, at kvinderne i og omkring Holbæk sygehus anbefales at afvente spontane veer knap halvandet døgn (Vandafgang til tiden fra 37+0, 2017), hvorimod de kvinder, der skal føde på Herlev Hospital bliver anbefalet en igangsættelse hurtigst muligt efter vandafgang(Svare, 2017). Det er ligeledes interessant at bemærke, at begge hos- pitalers guidelines bruger DSOG som reference.

Side | 5 På samme måde som man finder nationale forskelle, er det ingen overraskelse, at der ligeledes findes internationale forskelle på håndteringen af primær vandafgang. Der findes bl.a. de engelske NICE guidelines (National Institute for Health and Care Excellence) om PROM fra 2014, hvori der står, at kvinder med vandafgang skal tilbydes grundig information, sådan at de selv kan træffe valget om at afvente spontane veer eller få fødslen induceret (NICE, 2014). Internationalt er NICE guide- lines velansete og anerkendte (NICE, u.d.), og det er derfor interessant, at de danske anbefalinger adskiller sig ved tilgangen til og behandlingen af PROM.

Når man står overfor to mulige ”behandlinger”  beskriver  lovgivningen,  at  patienter  skal  informeres   fyldestgørende, således at de kan træffe et informeret valg (Sundhedsstyrelsen, BEK nr 665 af 14/09/1998, 1998). Oplever den gravide at få vandafgang uden veer, står hun overfor to muligheder:

igangsættelse af fødslen eller at afvente spontane veer. Ifølge vores erfaringer vælger langt størstede- len af kvinderne at få deres fødsel sat i gang, men vi kunne undre os over, om det samme ville være tilfældet, hvis kvinderne var blevet informeret om, og havde kendskab til chancerne for at kunne gå spontant i fødsel.

Jordemødre er underlagt Sundhedsloven og er således forpligtet til at informere i henhold til lov- givningen (Sundheds- og Ældreministeriet, 2016). Denne foreskriver, at sundhedspersonale skal in- formere om behandlinger og indgreb, samt risici og komplikationer, og at der skal indhentes sam- tykke, inden en behandling indledes (Sundhedsstyrelsen, VEJ nr 151 af 08/08/2001, 2001). Desuden beskrives, at informationen skal være fyldestgørende, og bør indeholde en beskrivelse af formålet med behandlingen, risiko for komplikationer og bivirkninger samt information om andre ligeværdige behandlingsmuligheder (Sundhedsstyrelsen, VEJ nr 161 af 16/09/1998, 1998). I praksis har vi ople- vet, hvordan der ikke altid gives ligeværdig information om alle tilgængelige muligheder. Ved at se nærmere på de danske fødesteders retningslinjer har vi fundet, at der optræder forskellige fokus i informationsmaterialet til kvinderne (Andersen et al., 2009;Vandafgang til tiden fra 37+0, 2017;Lo- rentzen, Lyngsø & Rasmussen, 2017). Denne forskel betyder formentlig, at der er forskel på den behandling kvinderne informeres om, tilbydes og vælger.

Når jordemoderen varetager information til og behandling af fødende, har hun ifølge lovgivningen pligt til at “udvise  omhu  og  samvittighedsfuldhed” (Sundhedsstyrelsen, VEJ nr 151 af 08/08/2001, 2001). Dette indbefatter bl.a., at jordemoderen ikke påtager sig opgaver, hun ikke behersker, samt at hun sørger for at være opdateret på den nyeste viden omkring behandling og omsorg til kvinderne.

Dette står endvidere i de Etiske Retningslinjer for Jordemødre, som foreskriver jordemoderen, at

Side | 6 holde sin viden opdateret for at kunne kende til nye behandlingsformer og derved yde den rette om- sorg for parrene (Jordemoderforeningen, 2010). Selvom disse retningslinjer ikke lovgivningsmæssigt forpligter jordemoderen, tilkendegiver de alligevel en vis standard inden for jordemoderfaget. Derfor har jordemoderen qua disse retningslinjer et ansvar for, at kvinden på baggrund af tilstrækkelig in- formation har reel medbestemmelse i sin graviditet og fødsel (Jordemoderforeningen, 2010).

I Cirkulære om jordemodervirksomhed kan man læse, hvordan jordemodervirksomhed bl.a. omfatter:

”(…)fødselshjælp til den fødende og barnet under spontant forløbende fødsler” (Sundhedsstyrelsen, CIR nr 149 af 08/08/2001, 2001). Denne beskrivelse indbefatter således også varetagelsen af de føds- ler, der starter med vandafgang, og det bliver på den måde jordemoderfagligt relevant at arbejde med PROM. Det er endvidere interessant at bemærke, at der i Vejledning om jordemødres virksomheds- område præciseres, at jordemoderen selvstændigt må varetage den spontane og ukomplicerede fødsel af et barn til termin (Sundhedsstyrelsen, VEJ nr 151 af 08/08/2001, 2001). En sådan ukompliceret fødsel   ”(…)indsætter, forløber og afsluttes spontant uden brug af vefremmende medicin, hinde- sprængning, eller instrumentel forløsning”(Sundhedsstyrelsen, 2001). På den måde kan jordemode- ren opleve, at hendes selvstændige virksomhedsområde indskrænkes, idet retningslinjerne på flere fødesteder anbefaler induktion med vestimulerende medicin efter 1-6 timer, hvor en del af kvinderne eventuelt ikke har nået at gå spontant i fødsel. I denne tankegang er det nemt at komme til at tro, at jordemoderen helt kan frasige sig ansvar, så snart en fødsel starter med PROM, og derefter induceres.

Ifølge lovgivningen har jordemoderen ved komplicerede fødsler dog pligt  og  kompetencer  til  at  “del- tage i behandlingen og yde fødselshjælp og jordemoderfaglig omsorg”  (Sundhedsstyrelsen, 2001).

For jordemoderen er det alligevel vigtigt at holde fast i den spontant forløbende fødsel så længe som muligt, da denne ifølge de Etiske Retningslinjer og Anbefalinger for Svangreomsorgen rummer særlige kvaliteter for kvinden og barnet i fødsels- og efterforløbet (Jordemoderforeningen, 2010;

Sundhedsstyrelsen, 2013, s.150-151). Et eksempel på en afvigelse fra det spontane forløb kunne være igangsættelse af fødslen. En igangsættelse kan forløbe helt uden komplikationer, men kan også føre til flere indgreb for kvinden og barnet (Lothian & Romano, 2008). Ifølge flere studier er der ved igangsættelse en øget risiko for indgreb, såsom anlæggelse af epiduralblokade, instrumentel forløs- ning og sectio (Lothian & Romano, 2008). Det er derfor vigtigt at støtte kvinden i den spontant for- løbende fødsel, også når denne starter ud med primær vandafgang.

Det er således yderst interessant at beskæftige sig med håndteringen af PROM, da dette har direkte indflydelse på jordemoderens selvstændige virksomhedsområde og daglige arbejde med fødslerne.

Side | 7

Problemformulering

På baggrund af ovenstående problemstilling er følgende problemformulering fremkommet:

Hvilken evidens foreligger om en afventende versus en aktiv håndtering af PROM, og hvordan kan jordemoderen anvende denne evidens til at fremme den spontant forløbende fødsel hos kvinden?

Begrebsafklaring

Herunder vil begreber, som optræder i problemformuleringen og senere i projektet, blive forklaret nærmere.

PROM, primær vandafgang, vandafgang uden veer: Når der i projektet gøres brug af en af disse begreber, henvises til de tilfælde, hvor kvinderne oplever, at fødslen starter ved, at der går hul på fosterhinderne, før veerne indtræder. Vi har valgt at definere PROM som vandafgang uden ledsa- gende veer fra gestationsalder 37+0 og derefter, som beskrevet hos DSOG (Andersen et al., 2009).

Som jordemoderstuderende arbejder vi i klinisk praksis, der på mange områder retter sig efter DSOG.

Afventende og aktiv håndtering: Ved afventende håndtering menes, at man i en defineret tidsperi- ode afventer, at der opstår spontane veer efter vandafgang. Omvendt forstås den aktive behandling som stimulation af veproduktionen med prostaglandiner og/eller Syntocinon-drop efter en defineret tidsperiode efter vandafgang (Andersen et al., 2009).

Den spontant forløbende fødsel: Ved dette menes en fødsel, der starter, forløber og afsluttes spon- tant til termin uden indgriben i form af vefremmende medicin, hindesprængning og instrumentelle forløsninger, sådan som definitionen fremkommer i Vejledningen om jordemødres virksomhedsom- råde (Sundhedsstyrelsen, VEJ nr 151 af 08/08/2001, 2001).

Afgrænsning af problemfelt

Vi har valgt som udgangspunkt at se på PROM ved termin. Med  udgangspunkt  i  DSOG’s  anbefaling   henvises til kvinder med PROM med gestationsalder 37+0-42+0 (Andersen et al., 2009). Endvidere beskæftiger projektet sig kun med raske gravide, som bærer ét barn i hovedstilling. Således er kvinder med forskellige obstetriske komplikationer ikke inddraget. Beslutningerne vedrørende afgrænsningen er taget i henhold til lovgivningen, der beskriver, at jordemoderens selvstændige virksomhedsområde omfatter den ukomplicerede fødsel (Sundhedsstyrelsen, CIR nr 149 af 08/08/2001, 2001).

Side | 8 For at vurdere den bedste evidens ved PROM har vi valgt at se nærmere på bl.a. maternel og neonatal morbiditet, da disse parametre er relevante i forhold til besvarelsen af projektets spørgsmål. Det er tidligere vist, at der er en risiko for infektion hos mor og/eller barn ved PROM og i forbindelse med langvarig vandafgang (Sørensen & Weber, 2011, s.53-54). Derfor har vi valgt at inddrage følgende parametre som fokus: neonatal infektion samt Apgar score, og maternel infektion i form af bl.a. cho- rioamnionitis (fremover CA). Desuden har vi valgt at se på kvindernes fødselsmåde, for at få indblik i, hvorvidt håndteringen af PROM har betydning for forløsningsmetoden.

Metode

Strukturel opbygning

Først præsenteres og argumenteres for projektets naturvidenskabelige tilgang gennem en beskrivelse af de videnskabsteoretiske overvejelser. Derefter følger et afsnit med en detaljeret beskrivelse af den anvendte søgestrategi, hvilket leder frem til en begrundelse for udvælgelsen og en præsentation af empirien i projektet. Dernæst begrundes valget af teori til brug i analysen, samt en beskrivelse af hvordan teorien ønskes anvendt. Ud fra den valgte teori analyseres efterfølgende to selekterede stu- dier i forhold til relevante begreber til analyse af evidens. Til slut i analysen vurderes validiteten af studierne i forhold til udførelse og overførbarhed til dansk praksis. I forlængelse af analysen fortages i projektets diskussionsafsnit en samlet vurdering af studiernes resultater i forhold til deres anvende- lighed i jordemoderens praksis. Endvidere diskuteres Evidensbaseret Medicin som en egnet måde, hvorpå jordemoderen kan tilgå og håndtere kvinder med PROM. Som afslutning på diskussionsaf- snittet følger et afsnit med kritik af projektets metode. Afslutningsvis besvares projektets opstillede problemformulering i en endelig konklusion.

Videnskabsteoretiske overvejelser

Med udgangspunkt i problemformuleringen er det relevant at anlægge en naturvidenskabelig tilgang, da formålet er at undersøge to fremgangsmåder ved PROM.

Al videnskab søger at finde frem til sandheden gennem en udforskning af virkeligheden (Birkler, 2009, s.13-14). Ifølge den amerikanske videnskabsteoretiker Thomas Kuhn, findes der ingen neutral virkelighedsbeskrivelse. Kuhn beskriver, hvordan der inden for hvert enkelt forskningsfelt eksisterer fastlagte antagelser om, hvordan verden hænger sammen (Thisted, 2011, s.15-16). Disse antagelser afgør, hvordan man inden for et paradigme kan undersøge og erkende virkeligheden og på den måde

Side | 9 finde frem til sandheden. Den naturvidenskabelige tradition og dens metode udspringer af positivis- men, som tager udgangspunkt i fænomeners målbarhed, der ønskes kvantificeret for at opnå viden- skabelig objektivitet (Birkler, 2009, s.54-56). Det bliver herved væsentligt at tage afsæt i positivis- men, da projektet bl.a. ønsker at se på håndteringen af PROM i forhold til visse målbare faktorer, såsom fødselsmåde, infektionsfrekvens med videre.

Ontologisk set tager naturvidenskaben afsæt i en fysisk objektiv verden, hvor adgangen til virke- ligheden sker gennem iagttagelsen og sanseerfaringen, der er uafhængig af den menneskelige og sub- jektive praksis (Thisted, 2011, s.38-39). Epistemologisk set sker erkendelsen gennem forklaring af lovmæssige sammenhænge, dvs. man i denne tradition søger årsagssammenhænge ved at undersøge fænomeners målelige sider og egenskaber, hvor viden kan verificeres gennem observerbare fakta (Thisted, 2011, s.28). Det er derfor relevant, at projektet bevæger sig inden for den positivistiske og naturvidenskabelige tradition, da formålet er at søge en forklaring på effekterne af en aktiv og afven- tende håndtering ved PROM i forhold til bl.a. neonatal og maternel infektionsrisiko for på den måde at finde frem til den mest optimale tilgang ved PROM.

Karl Popper introducerede begrebet falsifikationisme som en videreudvikling af positivismen. Ifølge Popper er viden foreløbig og kan ikke endeligt verificeres, men kan derimod falcificeres ved at op- stille og afprøve hypoteser eller teorier (Birkler, 2009, s.75-78). Herved fastslog Popper, at en hypo- tese kun kan gøre krav på at være videnskabelig og gælde som en foreløbig sandhed, hvis den gen- tagne gange kan falscificeres (Thisted, 2011, s.43-45). På den måde kan man argumentere for, at det stadigvæk er relevant at opdatere vores viden, da vi derved gang på gang nærmer os sandheden om, hvordan jordemoderen bør handle ved primær vandafgang.

Den metode, der benyttes til at indsamle data og afprøve disse hypoteser og teorier, kaldes den kvantitative metode. Målet for denne type forskningsmetode er at bestemme kausale sammenhænge, og der stræbes efter en objektiv forklaring, der er uafhængig af undersøgelsens kontekst (Thisted, 2011, s.27-30). De data, der genereres ved den kvantitative undersøgelse, fremkommer i form af tal eller mængder, som omsættes til statistik (Thisted, 2011). De statistiske tabeller gør det muligt for jordemoderen at aflæse og derved vurdere den bedste behandling ved vandafgang uden veer.

Inden for den kvantitative metode findes der flere måder at opstille en forskningsundersøgelse på.

Dette projekt arbejder med evidensbegrebet, hvorfor det er oplagt at se nærmere på evidenshierarkiet.

Her opstilles de kvantitative metoder efter rang, da de forskellige metoder tillægges forskellig mulig- hed for at finde frem til sandheden (Thomsen & Krogh, 2010, s.151). I projektet ønskes at finde den

Side | 10 bedste evidens til håndteringen ved PROM. Hermed bliver det særligt relevant at se på toppen af hierarkiet, hvor man finder kohortestudiet og den randomiserede kontrollerede undersøgelse (frem- over RCT) (se Bialg A). Ved en kohorte arbejdes med at finde kausale sammenhænge mellem ekspo- neringer på gruppeniveau over tid (Thisted, 2011, s.147-148). Af denne type forskningsdesign findes yderligere en underinddeling i den retro- og prospektive kohorte. Førstnævnte behandler data ind- samlet før undersøgelsen start, hvorimod sidstnævnte indsamler data fremadrettet (Thisted, 2011).

RCT’en  arbejder  ud  fra  princippet  om  falsifikationisme,  hvorved  viden  opnås  gennem  en  eksperi-­

mentel tilgang, der forener iagttagelser og statistiske beregninger (Thisted, 2011 s.27-28;32).  RCT’en   og den prospektive kohortes styrke er bl.a., at undersøgelserne foregår prospektivt, hvilket udelukker visse fejlkilder (Thisted, 2011, s.151-154). Den prospektive korhorte og RCT’en er derfor relevante som studiedesigns i projektet, da de gør det muligt at undersøge og potentielt forudsige, hvordan en aktiv/afventende håndtering efter PROM vil påvirke mor og barn.

Søgestrategi

I følgende afsnit vil der blive redegjort for den anvendte søgestrategi i projektet; herunder begrundelse for valg af databaser, nøgleord og søgemodel. Slutteligt fremkommer en begrundelse for selektering af den udvalgte empiri ud fra resultaterne fra søgningen.

Projektet er et litteraturstudie, hvorfor det har været relevant at foretage litteratursøgninger på diverse databaser på internettet. Vi har startet vores litteratursøgning med en generel fritekstsøgning for at få mere viden om emnet, samt orientere os inden for det valgte område. Herefter har vi foretaget en systematisk litteratursøgning med det formål at lokalisere den bedst foreliggende evidens om PROM.

Vi har valgt at benytte to søgemaskiner for derved at lokalisere flest mulige artikler. Da problemfor- muleringen har en evidensbaseret tilgang, har vi valgt at anvende databaserne PubMed og Embase.

PubMed har vi valgt, da denne database aktuelt indeholder mere end 26 millioner kilder, der hoved- sageligt er biomedicinske indlæg (NCBI, 2017). Som supplement har vi valgt Embase, som ligeledes indeholder biomedicinske artikler, hvor langt størstedelen er blevet peer-reviewed (Wolters Kluwer Health - Ovid, 2016). Endvidere benytter begge databaser forhåndsbeskrevne emneord, henholdsvis MeSH-terms og Emtree. Disse emneord beskriver forskellige kategorier, hvor en række relevante termer indgår. Vi har valgt at gøre brug af MeSH-terms/Emtree, for derved at skærpe og specificere søgningen (Thomsen & Krogh, 2010, s.180).

For at strukturere søgningen har vi endvidere valgt at anvende PICO-modellen. Denne model

Side | 11 opererer ud fra fire fokusområder, som benyttes efter relevans (Thomsen & Krogh, 2010, s.179-180).

På baggrund af problemformuleringen udvalgte vi relevante nøgleord, og indsatte dem i modellen for derved at fokusere søgningen på det udvalgte problemfelt (se Tabel 1). I selve søgeprocessen kombi- nerede vi de udvalgte søgeord både alene samt som MeSH-terms/Emtree for derved at højne mulig- heden for at finde de gængse studier på området, som vist i Tabel 1. For at mindske risikoen for fejlsøgninger valgte vi desuden at slå hvert enkelt søgeord op og først herefter kombinere ordene i modellen. Herigennem blev det tydeligt, hvilke af vores udvalgte søgeord, der gav anledning til re- sultater indenfor det angivne område, og hvilke der ikke var relevante alligevel.

Søgestrategien fra PubMed og Embase er vedlagt som bilag bagerst i projektet (Bilag B og C).

Vi startede søgningen i PubMed og valgte at kombinere P og I i PICO-modellen, hvilket gav 67 resultater. For at udvide søgningen foretog vi en tilsvarende søgning med nøgleordene i C, hvorved det forrige resultat blev indskrænket til 47 (Bilag B). På baggrund af en gennemlæsning af titler og abstracts kunne vi udelukke 30 studier, som man kan se i Tabel 2. Ved at benytte samme opskrift som i søgningen i PubMed, fandt vi frem til 36 studier i Embase (Bilag C). Ved at læse titler og abstracts var det muligt at udelukke 26 resultater, hvorved vi stod tilbage med 10 studier fra Embase (Tabel 2).

Side | 12 Af de samlede 27 studier fra søgningen i henholdsvis PubMed og Embase opstillede vi kriterier til den videre udvælgelsesproces. Udover kriterierne beskrevet i afgrænsningen har vi ønsket at medtage studier,  der  er  lavet  som  prospektive  kohorter  eller  RCT’er,  og  som  indeholder  en klar beskrivelse af, hvad forfatterne definerer som henholdsvis en aktiv og en afventende håndtering ved PROM. For endvidere at selektere den bedst foreliggende evidens har vi valgt at anvende to checklister henholds- vis CONSORT til RCT'er og STROBE til vurdering af kohorteundersøgelser. Disse checklister er begge internationalt anerkendte, og kan hjælpe til at give et overblik over metode, resultater og dis- kussion, samt bidrage i vurderingen af studiernes validitet under gennemlæsningen (Rothman, Burcharth, & Rosenberg, 2015;von Elm et al., 2007).

Vi  har  valgt  at  medtage  studier,  der  er  prospektive  kohorter  eller  RCT’er,  da  disse  ligger  højt  i   evidenshierarkiet (se Bilag A). Vi er dog bevidste om, at metaanalysen er placeret højst, da denne

Side | 13 indeholder samtlige RCT’er   indenfor   et   givent   emne   (Thomsen   &   Krogh,   2010,   s.155).   Man   kan   således argumentere for, at vi i projektet burde benytte en metaanalyse i stedet. Dog er ulempen ved metaanalyser,  at  alle  RCT’er  inden  for  emnet  skal  medtages i beregningerne. Det er derfor ikke muligt at fratrække beregninger fra studier, der måler på andre effektparametre end ønsket, eller udelukke studier, som er foretaget i lande, der eventuelt ikke er sammenlignelige med dansk praksis. På den baggrund har vi valgt at udelukke metaanalyser.

Under læsningen af de tilbageblevne 27 studier, har vi kunne udelukke endnu otte studier, da disse ikke opfyldte kriteriet om ønsket til studiedesign. Endvidere var det ikke muligt at få adgang til ti artikler (Tabel 2). Af de resterende ni studier behandler Hjertberg et al. ikke aktiv i forhold til afven- tende håndtering af PROM, og er derfor blevet udelukket. De tre studier Krupa & Haresh, Duff et al.

samt Morales et al. er på baggrund af CONSORT blevet fravalgt, da de generelt er mangelfulde ved beskrivelse af metode, resultater og diskussion; eksempelvis beskriver Morales et al. ikke et specifikt primært outcome, og hos Duff et al. findes ingen beskrivelse af, hvordan randomiseringen er udført.

Af de resterende fem studier er den sidste udvælgelse foregået ved at sammenligne studiernes metode og konklusion ud fra checklisterne, samt udgivelsesland og -årstal. Alle fem studier har op- fyldt projektets kriterier, men opfylder i forskellig grad punkterne i CONSORT/STROBE. Krupa et al. er blevet fravalgt, da studiet viser tendens til at ændre fokus undervejs, og afslutningsvis ikke besvarer konklusionen fyldestgørende. Dertil er studierne Alcalay et al. og Akyol et al. blevet fra- valgt, da Hannah et al. og Pintucci et al. har en mere veludført og velbeskrevet metode- og resultat- afsnit i sammenligning. Desuden indeholder Hannah et al. og Pintucci et al en udførlig beskrivelse af definitionen på den aktive og afventende håndteringen af PROM, og er på den baggrund blevet in- kluderet i projektet.

Afslutningsvis foretog vi en citationssøgning i Web of Science på de to udvalgte studier. Citations- søgning er en måde, hvorpå man kan se, om andre har citeret det valgte studie efter udgivelsen. Vi valgte at supplere med denne metode, for at se hvorvidt de udvalgte studier var de nyeste og mest relevante artikler at finde om PROM. Gennem en citationssøgning ud fra studiernes titler fandt vi, at de valgte studier var de mest relevante, idet citationssøgningen fremkom med studier, der ikke op- fyldte kriterierne, havde andre fokus, eller allerede var blevet gennemlæst og forkastet.

Vi har desuden afsøgt DSOG og NICE guidelines referencer, hvor der ikke er fremkommet andre studier, der er mere relevante.

Side | 14 Præsentation af empiri

På baggrund af søgestrategien ovenfor vil der i dette afsnit fremkomme en beskrivelse og præsenta- tion af det valgte empiriske materiale. På baggrund af søgningen har vi valgt at analysere “Induction of labour compared with expectant management for prelabor rupture of the membranes at term”  af   Hannah  et  al.,  og  “Premature rupture of membranes at term in low risk women: how long should we wait  in  the  “latent  phase”?”  af  Pintucci  et  al..

Præsentation af studiet af Hannah et al.

Studiet er et randomiseret multicenter studie udgivet i The New England Journal of Medicine i 1996, og har indsamlet data fra 5041 kvinder fra 72 hospitaler i Canada, England, Australien, Israel, Sverige og Danmark. Studiets formål er at undersøge den bedste praksis ved PROM; enten igangsættelse af fødslen med oxytocin/prostaglandin gel (fremover PGE2) eller afvente spontane veer i op til fire døgn.

Studiet beskæftiger sig med PROM efter gestationsalder 37+0, og har randomiseret kvinderne i fire grupper:

 Gruppe 1: Induktion med oxytocin

 Gruppe 2: Afvente spontane veer op til fire døgn; ved behov for induktion benyttes oxytocin

 Gruppe 3: Induktion med PGE2

 Gruppe 4: Afvente spontane veer op til fire døgn; ved behov for induktion benyttes PGE2

Hannah et al. har valgt neonatal infektion og sectiofrekvens som henholdsvis primær og sekundær effektparameter. På baggrund af de valgte effektmål, og at der ikke efterfølgende er publiceret studier af denne størrelse, findes studiet relevant for dette projekt.

Studiet har endvidere haft til formål at sammenligne oxytocin og PGE2 til igangsættelse af fødslen.

Dette er dog ikke et fokus i dette projekt, og disse resultater er ikke inddraget i analysen.

Præsentation af studiet af Pintucci et al.

Studiet er en prospektiv kohorte oprindeligt udgivet i det tyske magasin Journal of Perinatal Medicin - De Gruyter i 2014. Kohorten følger 6032 kvinder, der føder på V. Emanuele III Hospital i Carate Brianza, Italien i perioden 2006-2008. Studiets overordnede formål er at undersøge, hvor længe kvin- der med PROM må afvente at fødslen starter spontant (Pintucci et al., 2014, s.189). Studiet beskæf- tiger sig med PROM til termin, og følger kvinderne fra vandafgang til fødsel op til 48 timer før en

Side | 15 eventuel igangsættelse. Studiets primære effektparameter er forekomsten af CA og neonatal infek- tion, mens sectioraten måles som sekundært parameter. Studiet har således relevans for dette projekt, da det er af nyere dato, samt beskæftiger sig med de outcomes, som projektet ønsker at undersøge.

Valg og præsentation af teori

I følgende afsnit vil der blive gjort rede for den udvalgte teori til analyse af empirien. Afsnittet vil inkludere en begrundelse for de udvalgte analyseredskaber, samt en præsentation af disse.

Som tidligere beskrevet tager projektet udgangspunkt i en naturvidenskabelig tilgang, følgende litte- ratur er valgt som værktøj til analysen:

 Rationel Klinik af Henrik R. Wulff og Peter C. Gøtzsche (2006)

 Epidemiologi og Evidens af Svend Juul (2008)

 Vurder selv evidens af Andreas Habicht (2011)

 Statistik i ord af Hans Lund og Henrik Røgind (2016)

 Evidensbaseret Medicin af Inger Bak Andersen og Peter Matzen (2014)

Alle bøgerne behandler og beskriver væsentlige begreber til vurdering af RCT’er og kohorter, og er derfor relevante. Rationel Klinik er tænkt som en vejledning i kritisk læsning af naturvidenskabelig forskning (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.11-14). Bogen findes anvendelig til projektet, da forfatterne under udarbejdelsen har haft et tæt samarbejde med det internationale Cochrane-samarbejde, som er særlig anerkendt inden for den evidensbaserede praksis (Jadad & Enkin, 2007, s.79-80). Epidemiologi og Evidens har som formål at videreformidle resultater fra kliniske undersøgelser på en måde, der gør det muligt for bl.a. jordemødre at læse og bruge disse resultater i praksis (Juul, 2008, s.9-10). Desuden er det væsentligt at anvende Vurder selv evidens, da denne i et forståeligt sprog henvender sig speci- fikt til sundhedsprofessionelle og ønsker at forklare, hvordan kliniske publikationer kan vurderes (Habicht, 2011, s.9-10). Desuden inddrages Statistik i ord, som præsenterer nogle grundlæggende principper ved de statistiske begreber, som det er vigtigt at kunne forstå, når man læser videnskabelige artikler (Lund & Røgind, 2016, s.7). Slutteligt vil teorien om Evidensbaseret Medicin (fremover EBM) blive inddraget. Denne teori blev oprindeligt formuleret af David Sackett, men er her beskrevet af Inger Bak Andersen og Peter Matzen, og indeholder væsentlige pointer i forhold til vurderingen af RCT'er og kohorter. Samtidig er selve teorien om EBM en form for klinisk beslutningsproces, og teorien inddrages efterfølgende i diskussionen (Andersen & Matzen, 2014, s.17-18).

Side | 16 Analysestrategi

I afsnittet nævnes kort relevante begreber til brug i analysen. Disse begreber er udvalgt og defineret ud fra den præsenterede litteratur, og vil blive videre udfoldet gennem analysen. Desuden redegøres for intern og ekstern validitet, hvilket anvendes i analysen til at bedømme studiernes kvalitet.

Teorien præsenterer flere relevante begreber til analyse af empirien, og begreberne population, rando- misering, blinding, bias og confounding vil blive præsenteret og udfoldet i de enkelte analyseafsnit.

Efter analysen af hvert enkelt studie foretages en sammenfatning af den interne og eksterne vali- ditet. Ved intern validitet forstås, hvorvidt undersøgelsens resultater er gyldige (Juul, 2008, s.250), og hvorvidt studiets måleparametre er relevante i forhold til problemstillingen, samt hvorvidt man har valgt korrekte metoder og måleredskaber til at finde en holdbar konklusion (Andersen & Matzen, 2014, s.227). Den eksterne validitet er et udtryk for muligheden for at generalisere resultaterne ud over stikprøven i undersøgelsen. Når man vurderer generaliserbarheden af et studies resultater, gøres dette også i forhold til tid og geografi (Juul, 2008, s.125-126).

Der vil desuden i analysen blive inddraget andet relevant empirisk materiale som hjemmel.

Statistiske begreber

I analysen af RCT'er og kohortestudier bruges flere begreber fra den prædiktive statistik. Derfor er valgt at inkludere et afsnit, hvor begreber såsom odds ratio og p-værdi redegøres for.

Odds Ratio (fremover OR) er et mål for risikoen for et udfald i interventions- i forhold til kontrol- gruppen (Habicht, 2011, s.80-81). En OR på 1 betyder, at der ikke eksisterer en forskel på behand- lingen i to grupper. Findes derimod en OR < 1 forstås, at risikoen er mindre i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen, og omvendt giver en OR >1 udtryk for en forøget risiko for et givent udfald i behandlingsgruppen (Thomsen & Krogh, 2010, s.119). For at vurdere om en OR er statistisk signifikant bruges 95% konfidensintervallet (fremover CI). CI er en beregning, der angiver, at den

“sande”  forskel  mellem  grupperne  med  95%  sandsynlighed  vil  ligge  indenfor  det angivne CI (Ha- bicht, 2011, s.41-42). Derved forstås, at hvis 95%-CI krydser værdien 1, så er der ingen evidens for en signifikant forskel mellem grupperne (Andersen & Matzen, 2014, s.226). I tillæg til dette angives sammen med CI altid en p-værdi. Denne værdi udtrykker sandsynligheden for, at den observerede forskel ikke skyldes en tilfældighed (Juul, 2008, s.70-71). P-værdien angives oftest som 0,05, men kan variere, som det er tilfældet hos Hannah et al. Hvis p-værdien er < 0,05 findes en signifikant forskel mellem grupperne i forhold til det undersøgte (Lund & Røgind, 2016, s.71).

Side | 17

Analyse

I dette afsnit følger en analyse af studiet Induction of labor compared with expectant management for prelabor rupture of the membranes at term af Hannah et al. fra 1996 og dernæst af studiet Premature rupture  of  membranes  at  term  in  low  risk  women:  how  long  should  we  wait  in  the  “latent  phase”? af Pintucci et al. fra 2014. Denne analyse vil ske i henhold til de udvalgte begreber, som blev nævnt i metodeafsnittet, og som vil blive videre udfoldet i de enkelte analyseafsnit. Afslutningsvis vil de to studiers interne og eksterne validitet blive vurderet.

Analyse af Induction of labor compared with expectant management for prelabor rupture of the membranes at term

I nedenstående afsnit følger en analyse af studiet af Hannah et al. Først vil fremkomme en kritisk analyse af studiets metode. Her inddrages en analyse af studiets populationen, med afsæt i in- og eksklusionskriterier, sample size samt baseline; den udførte randomisering, blinding og intervention, samt en kritisk vurdering af tilstedeværelsen af bias og confoundere. Dernæst følger en kritisk analyse af resultaterne, og afslutningsvis vurderes studiets samlede validitet.

Population

In- og eksklusionskriterier

Et af de vigtigste områder i et forskningsdesign er sammensætningen af studiepopulationen, idet dette er forudsætningen for, at jordemoderen kan bruge studiets resultater og overføre resultaterne til de kvinder, hun møder i sit arbejde (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.167-168). Populationen defineres gen- nem in- og eksklusionskriterier, og undersøgelsespopulationen bør være en tilfældig stikprøve af alle de kvinder, der opfylder disse kriterier (Habicht, 2011, s.29-30).

Studiets forfattere har valgt at inkludere: kvinder med PROM i uge 37+0 eller derover med et enkelt barn i hovedstilling. Derudover fik alle inkluderede kvinder diagnosticeret vandafgang klinisk samt ved en af to tests (Litmus eller Ferning test), og ved usikkerhed blev der suppleret med en vaginal inspektion. Desuden blev alle kvinderne podet for Gruppe B-Steptokokker (fremover GBS) og fik kørt en CTG for at vurdere barnets ressourcer (Hannah et al., 1996, s.1006). Omvendt blev kvinder med primær vandafgang ekskluderet, hvis de allerede var i aktiv fødsel, hvis de allerede var i et mis- lykket igangsættelsesforløb, eller i de tilfælde hvor der forelå en kontraindikation for enten induktion eller afventende behandling (Hannah et al.,1996). I studiet viser Hannah et al., at der har foreligget

Side | 18 overvejelser om kontraindikationer gennem eksempler, såsom placenta prævia og grønt fostervand.

Dog tydeliggøres beskrivelsen ikke, og yderligere ekskluderende faktorer nævnes ikke, som eksem- pelvis kvinder med diabetes, hypertension eller præeklampsi. Dette konstituerer en problematik, da det er muligt, at kontraindikationerne er forskellige i de respektive lande, hvilket betyder, at der er medtaget kvinder, som ikke kan sammenlignes med den valgte afgrænsning i dette projekt.

Ifølge Habicht skal inklusionskriterierne til en RCT være specifikke og velafgrænsede (Habicht, 2011, s.29). Overordnet er antallet af in- og eksklusionskriterier relativt lavt, hvilket imidlertid må antages at være en betingelse for et multicenterstudie af denne størrelse, der skal kunne inddrage arbejdsgange fra 72 hospitaler (Hannah et al., 1996, s.1005). Sammenlignes kriterierne med projek- tets afgrænsning stemmer disse tæt overens, og den udvalgte studiepopulation af kvinder med PROM må vurderes at være særdeles relevant for problemstillingen.

Idealet for en stikprøvepopulation er, at alle der opfylder inklusionskriterierne inkluderes i studiet (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.168). Rent praktisk er dette ikke muligt, idet alle deltagere i forsknings- undersøgelser skal give informeret samtykke til deltagelsen (World Medical Association, 2013). For- fatterne bør, ifølge Wulff og Gøtzsche, alligevel notere data på de kvinder, som ikke ønsker at indgå i studiet. Kun på den måde er det muligt at vide, om studiets stikprøvepopulation er en korrekt repræ- sentation af hele populationen (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.168). I afsnittet om in- og eksklusionskri- terier er der ikke gjort rede for, hvilke kvinder der ikke har ønsket at medvirke i studiet, og det nævnes heller ikke, hvorvidt disse data findes og er opgjort. Endvidere er det ikke angivet hvor, hvordan og hvornår kvinderne fra de respektive lande er blevet informeret og rekrutteret til studiet, og hvem af forskerne der har stået for dette. En redegørelse for rekrutteringen ville være relevant at medtage i studiet, da man bl.a. ved, at forskerens baggrund og profession kan have en betydning for studiets udformning (Andersen & Matzen, 2014, s.193-194). In- og eksklusionsprocessen er derved ikke til- strækkelig transparent, hvilket kan give anledning til bias (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.168).

Samlet set er studiets udvælgelse af population mangelfuld i defineringen af eksklusionskriterier, rekruttering til studiet og i opfølgningen af de ikke-inkluderede kvinder. Studiets population vurderes dog at være tilstrækkelig defineret og udvalgt, når man tager højde for studiets omfang og størrelse.

Sample size

Et andet væsentligt aspekt ved populationen er sample size, da dette fortæller noget om, hvorledes forsøget har styrke nok til at underbygge sine resultater ud fra størrelsen (Habicht, 2011, s.30-32).

Dette er med til at sikre, at resultaterne ikke er fremkommet ved en tilfældighed, og læseren bør derfor

Side | 19 sikre sig, at der er gjort rede for sample size i studiet, og at denne er opgjort ud fra studiets primære outcome (Habicht, 2011). Hos Hannah et al. findes en relevant redegørelse for valget af sample size.

Denne angives som det antal kvinder, der skal med i studiet for at kunne påvise en 50% (eller større) reduktion i neonatal infektion behandlingerne imellem (Hannah et al., 1996, s.1006-1007). Sammen- ligner man dette med det angivne primære effektmål, findes her kongruens.

Ifølge Habicht opfylder Hannah et al. således alle krav i redegørelsen af sample size.

Baseline

Når man har sikret sig en velafgrænset stikprøve, skal man sikre sig at interventions- og kontrolgrup- perne er ens (Lund & Røgind, 2016, s.51). Dette gøres ved at analysere og sammenligne såkaldte baseline-karakteristika ved at foretage målinger, der sammenligner grupperne, både før og efter in- terventionen (Lund & Røgind, 2016). Ved at sikre homogenitet mellem grupperne mindskes risikoen for skævvridning, sådan at interventionen viser sig, som den eneste forskel mellem gruppen af afven- tende og igangsatte kvinder efter PROM (Habicht, 2011, s.30-31).

Hos Hannah et al. findes i studiets Tabel 1 en oversigt over baseline-karakteristika mellem de fire grupper. De valgte karakteristika er bl.a. maternel alder, rygning under graviditet, gestationsalder ved PROM med videre (Hannah et al., 1996, s.1006). Dette er informationer, der er indhentet både før og efter interventionen, og kravet om oplysninger til sammenligning af grupperne er udført tilstrækkeligt (Lund & Røgind, 2016, s.51). Desuden oplyser forfatterne, at der ikke er fundet signifikant forskel mellem grupperne i forhold til de valgte karakteristika, og studiet vurderer således, at grupperne er homogene (Hannah et al., 1996, s.1007) Man kunne med fordel have udvidet disse basisvariable, idet dataene er indsamlet fra 72 hospitaler i seks forskellige lande. Det kunne eksempelvis være interes- sant med en angivelse af kvindernes etnicitet, demografi og BMI for at sikre et mere fyldestgørende sammenligningsgrundlag mellem de fire grupper.

Selvom listen af karakteristika anses for relevant, så er de ovenstående eksempler væsentlige mangler til de indsamlede baseline-målinger.

Randomisering

Ved randomisering inddeles studiets population tilfældigt i interventions- og kontrolgrupper, hvorved grupperne modtager forskellige behandlingstyper eller ingen behandling (Juul, 2008, s.135). Formå- let med randomisering er primært at undgå confounding, idet man forsøger at sikre sig, at de to grup- per er ens, sådan at den eneste forskel mellem grupperne kan tilskrives interventionen alene (Wulff

Side | 20

& Gøtzsche, 2006, s.169-172). I dette studie består interventionsgruppen af kvinder med PROM, der bliver sat i gang med oxytocin/PGE2, og kontrolgruppen af kvinder med PROM, der afventer spon- tane veer i op til fire døgn (Hannah et al., 1996, s.1005). Ved at benytte en kontrolgruppe bliver det muligt at sammenligne de to håndteringsmuligheder ved PROM og måle på deres outcome, samtidig med at studiet opnår høj kvalitet ved at benytte denne metode (Habicht, 2011, s.28-29).

Randomiseringen er foregået på  Perinatal  Clinical  Epidemiology  Unit,  Women’s  College  Hospital,  i   Toronto, Canada, ud fra et computeriseret randomiseringsprogram (Hannah et al., 1996, s.1006).

Dette var tilgængelig for personalet via en telefon, som gav besked om den pågældende kvindes al- lokering. Studiet benytter sig endvidere af blokrandomisering bestående af henholdsvis fire og otte kvinder (Hannah et al., 1996). Ved at benytte blokrandomisering sikrer man, at de fødende fordeles mere ligeligt, da man her randomiserer kvinderne i blokke, hvor halvdelen af kvinderne i hver blok skal afvente, og den anden halvdel skal have fødslen induceret (Thomsen & Krogh, 2010, s.168-169).

Ved at benytte forskellige blokstørrelser, som interventionspersonalet ikke får kendskab til, undgår man at personalet gennemskuer hvilken kvinde, der skal tildeles en bestemt behandling. Hos Hannah et al. fremgår, at der benyttes to forskellige blokstørrelser, men ikke om denne faktor er ukendt for interventionspersonalet (Hannah et al., 1996, s.1006). Alligevel er anvendelsen af blokrandomisering en fordel ved rekrutteringen af patienter over en længere periode, som i dette studie, hvor det ikke er givet på forhånd hvilke kvinder, der starter fødslen med PROM, og hvornår dette sker. For endvidere at sikre en høj grad af randomisering har studiet benyttet stratificering (Habicht, 2011, s.28-29). Ved stratificering tages der højde for, at blokkene består af et ligeligt antal kvinder, af eksempelvis nulli- og multipara i hver behandlingsgruppe, når man sammensætter blokstørrelser, hvilket sørger for at udvalgte karakteristika er ligeligt fordelt i blokkene (Habicht, 2011).

Vi vurderer, at studiets design er af høj kvalitet, da forfatterne har valgt at benytte sig af computer- , blok- og stratificeret randomisering. Selvom man ikke helt kan udelukke bias, er det dog mindre sandsynligt, at dette er forekommet, da kombination og brugen af disse tre faktorer er med til at sikre en ligelig og tilfældig fordeling af kvinder i de respektive grupper, og højner studiets kvalitet ved at mindske risikoen for confounding.

Blinding

Der findes to overordnede former for blinding, henholdsvis enkelt- og dobbeltblinding. Enkeltblin- ding forekommer, når patienten ikke kender til den behandling, der gives. Dobbeltblinding beskrives

Side | 21 som det forsøg, hvor både patient og behandler og eventuelt andre i forskningsprocessen ikke kender til den behandling, som patienten har modtaget (Habicht, 2011, s.29). Det vurderes, at det ikke ville være muligt at dobbeltblinde i studiet, og at dette er en overordnet præmis for studiets design. Der vil være synlig forskel på grupperne både for jordemoderen og kvinden med PROM, da interventionen er at inducere fødslen medicinsk, og kontrolgruppen afventer spontane veer.

Alligevel benytter studiet blinding af undersøger, som er en type blinding, hvor den der foretager vurdering af udfaldene er blindede (Juul, 2008, s.158-159). Hos Hannah et al. blev vurderingen af neonatale infektioner foretaget af et blindet bedømmelsesudvalg (Hannah et al., 1996, s.1009). På den måde er der i opgørelsen af disse resultater mindre sandsynlighed for bias. Det ville dog have højnet studiets kvalitet, hvis alle udfaldene var vurderet ud fra blindede forskere, eller der eksplicit var gjort rede for anvendelsen af blinding, sådan at fremgangsmåden var gennemsigtig for læseren.

På trods af dette vurderes studiets blinding som værende af middel kvalitet, da studiet har formået at anvende blinding ved vurdering af det primære effektparameter, på trods af at præmissen for dette studie er, at der ikke kan benyttes fuldstændig enkelt- og/eller dobbeltblinding.

Intervention

Hos Hannah et al. beskrives i detaljer de to afventende og de to aktive håndteringer af PROM hver for sig. I den igangsatte gruppe med oxytocin stimuleres veerne intravenøst med oxytocin i overens- stemmelse med de enkelte hospitalers praksis (Hannah et al, 1996, s.1006). I den igangsatte gruppe med PGE2 fik kvinderne først 1mg eller 2mg indgivet vaginalt, og ved manglende progression blev dette gentaget efter seks timer. Hvis fødslen ikke var startet efter fire timer eller mere, blev veerne stimuleret med oxytocin. I denne gruppe foregik administrationen af præparaterne ligeledes i over- ensstemmelse med de enkelte hospitalers retningslinjer (Hannah et al, 1996).

Studiet har ladet det være op til de enkelte hospitaler at administrere induktion af fødslerne. Derfor vides ikke, i hvilke mængder og koncentrationer oxytocin er opblandet og indgivet med, og hvorvidt der forekommer divergens landene imellem. Det samme gør sig gældende i gruppen med PGE2 i forhold til dosisangivelse.

Når det kommer til behandlingen af kvinderne i den afventende gruppe, angives dette også udførligt.

Denne gruppe af kvinder blev sat til at måle temperatur to gange dagligt, samt henvende sig ved feber, ændring i fostervandsfarve og -lugt eller andre komplikationer. Ved komplikationer eller efter fire dage uden tegn til fødsel, blev fødslen sat i gang i henhold til randomiseringen. Håndteringen af

Side | 22 kvinderne i de afventende grupper er velbeskrevet, og der er taget højde for flere parametre for at opfange infektion hos mor/barn. Det kan derfor undre, hvorfor maternel temperaturmåling ikke er blevet standardiseret bl.a. i forhold til brug af måleinstrument og administrationsvej. Manglen på standardisering kan give målefejl, og på den måde påvirke resultaterne (Juul, 2008, s.101-103; Ha- bicht, 2011, s.83). Desuden har man ikke valgt at benytte løbende monitorering med CTG undervejs i den afventende periode. Ifølge Ars Pariendi kan føtal takykardi være et tegn på intrauterin infektion, og man kunne derfor argumentere for, at denne undersøgelse kunne inddrages i opsporingen af infek- tioner hos mor og/eller barn efter PROM (Sørensen & Weber, 2011, s.54).

På trods af de omtalte svagheder vurderes beskrivelsen af handlingerne i interventions- og kon- trolgrupperne meget velovervejet, og afsnittet har overordnet set høj kvalitet.

Bias

Bias er en systematisk fejl, der kan skævvride resultaterne og herved forårsage afvigelser fra det sande resultat (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.37). Hos Hannah et al. er populationen blevet randomiseret via et computerprogram, hvilket sikrer homogenitet mellem grupperne og mindsker risikoen for skæv- vridning (Wulff & Gøtzsche, 2006, s.37-38). På trods af at randomiseringen virker gennemarbejdet, vil det aldrig være muligt helt at udelukke selektionsbias. Dette forekommer, når populationen ikke er veldefineret, og stikprøven derfor ikke er repræsentativ, samt når kontrol- og interventionsgruppen ikke er ens ved studiets begyndelse, hvilket man forsøger at tage højde for ved at randomisere (Juul, 2008, s.131;Thomsen & Krogh, 2010, s.170). Konsekvensen af dette er, at undersøgelsens konklusion kan overestimere behandlingseffekten med op til 21% (Thomsen og Krogh, 2010). Forfatterne til Hannah et al. omtaler i deres diskussion kun muligheden for tilstedeværelse af bias i forbindelse med den manglende blinding af de indlagte kvinder og børn (Hannah et al., 1996, s.1010). Det undrer os, at forfatterne ikke har forholdt sig til muligheden for tilstedeværelsen af bl.a. selektionsbias, hvilket mindsker gennemsigtigheden i studiet.

Selvom der foreligger en teoretisk risiko, for at bias forekommer, så vurderes denne minimal, idet randomiseringen vurderes at være veludført (Thomsen & Krogh, 2010, s.168-169).

Som beskrevet tidligere blev studiets primære outcome, neonatal infektion, bestemt af et bedømmel- sesudvalg, som var blevet blindet (Hannah et al., 1996, s.1006). Når det kommer til studiets sekun- dære og tertiære outcomes, er hverken statistikere eller sundhedspersonale blevet blindet, hvilket er

Side | 23 grundlag for bias. Bias er til stede, idet patienter, personale, statistikere eller forskere kender til, hvil- ken intervention deltagerne har modtaget, og deres holdning til behandlingstypen kan derved påvirke udfaldet (Thomsen & Krogh, 2010, s.170-171). Eksempelvis har sundhedspersonalet, der har behand- let kvinderne med feber post partum, ikke været blindet og derfor haft kendskab til, om kvinderne har været placeret i den afventende eller igangsatte gruppe. Dette er også tilfældet med de indlagte børn, idet det ikke fremgår, om personalet var blindet. Det kan derfor ikke udelukkes, at der i gruppen af afventende kvinder efter PROM har været en tendens til overbehandling af mor/barn pga. forhøjet

“tænkt  infektionsrisiko”. Dette diskuterer forfatterne dog selv undervejs i studiet (Hannah et al., 1996, s.1009). Forfatterne diskuterer dog ikke muligheden for bias i forbindelse med diagnosticering af CA og post partum feber. Disse diagnosticeres ved hjælp af temperaturmåling, uden at det er specificeret, hvordan og hvor man har målt temperaturen. Da både CA og post partum feber kan diagnosticeres udelukkende ud fra temperaturmålinger og ikke bekræftes ved blodprøver, vurderes det, at der ikke er taget højde for en eventuel bias, idet undersøgeren og måleapparatet kan have indflydelse på diag- nostikken og derved resultaterne.

På den baggrund vurderer vi, at forfatterne kunne have undgået mulige bias ved at blinde behand- lere og forskere, samt ved standardisering af målemetoder. Dette svækker kvaliteten af studiet.

I den empiriske indsamlingsperiode vælger forfatterne at ændre i studiedesignet og inddrage en ny analyse, idet de fra 1994-1995 også måler på antallet af kvinder, der befinder sig i hjemmet og på hospitalet efter randomiseringen (Hannah et al., 1996, s.1007). Tidligere er det ikke opgjort, om kvin- derne var indlagte eller befandt sig i eget hjem (Hannah et al., 1996, s. 1006). Studiet beskriver ikke, hvad denne ændring skyldes og har ikke beskrevet, hvorledes de forholder sig til denne ændring i bearbejdelsen af resultaterne. Denne ændring må man forholde sig kritisk til, da opholdsstedet mu- ligvis kan have haft indflydelse på resultaterne i de to grupper i forhold til eksempelvis infektionsri- siko. Forfatterne vurderer ikke selv konsekvensen af at indføre en ny analyse halvvejs inde i dataind- samlingsperioden, hvilket anses for en svaghed.

Samlet vurderes det, at den manglende gennemsigtighed og det faktum, at forfatterne ikke forhol- der sig kritisk til eget forskningsdesign, svækker studiets overordnede kvalitet.

Confounding

I forskning bruges betegnelsen confounding om fejltolkning af resultater på baggrund af en anden kendt eller ukendt årsag til resultatet (Juul, 2008, s.131-134). Confounding kan forårsage bias, idet

Side | 24 interventionens effekt på udfaldet forveksles med en anden og eventuel selvstændig faktor, som alene kan have betydning for resultatet (Andersen & Matzen, 2014, s.219). Hos Hannah et al. er der blevet målt på, hvor mange vaginaleksplorationer de enkelte kvinder, i de respektive grupper, har fået under fødslen. Desuden konkluderer studiet, at igangsættelse med oxytocin reducerer risikoen for maternel infektion, og at kvinderne, der induceres, har kortere fødsler (Hannah et al., 1996, s.1008;1010). De diskuterer dog ikke, hvorvidt der kan være en sammenhæng mellem længden af fødslen og antallet af vaginaleksplorationer målt på risikoen for neonatale og maternelle infektioner. Dette er væsentligt, idet man tidligere har vist, at antallet af vaginaleksplorationer signifikant øger risikoen for infektion (Ezra et al., 2004). Dette er baseret på teorien om, at jordemoderen på trods af steril teknik fører vaginale bakterier op mod cervix og de brudte hinder under eksplorationen (Imseis, Trout & Gabbe, 1999). På den baggrund kan man antage, at kvinderne med kortere fødsler bliver eksploreret færre gange, og derved har mindre risiko for infektion. Vaginaleksplorationer kan således være en confoun- der for tilstedeværelse af infektion i den gruppe af kvinder, der afventer spontane veer efter PROM.

For at blive inkluderet i studiet fik alle kvinderne foretaget en test for GBS (Hannah et al., 1996, s.1006). Testens resultat kom i flere tilfælde først efter fødslen, og man har derfor ikke kunnet eks- kludere de pågældende kvinder fra studiet, eller eventuelt behandle med antibiotika undervejs i føds- len. Den manglende viden om kolonisering med GBS kan være en mulig confounder. Det er tidligere vist, at kvinder med GBS kan overføre smitten til deres børn under fødslen, hvilket kan resultere i neonatal morbiditet og mortalitet (Macdonald & Magill-Cuerden, 2012;Adair et al., 2003;Dekker, 2013).

Hos Hannah et al. omtales ingen mulige confoundere. Dette er problematisk i vurderingen af stu- diets validitet, da de ovenstående confoundere er teoretisk tilstede, og læseren har derved ikke mu- lighed for at vurdere, hvor stor betydning disse har haft for resultaterne.

Statistisk Metode

I studiet anvendes OR, 95%-CI og p-værdi til at opgive effektmålene, og resultaterne er analyseret i henhold til princippet om Intention To Treat (fremover ITT). Dette betyder ifølge Juul, at man ana- lyserer alle deltagere i den gruppe, de blev placeret i under randomiseringen, uanset compliance (Juul, 2008, s.156). Det vil sige også i de tilfælde, hvor deltagerne udgik fra studiet eller endte med en anden behandling. Desuden har forfatterne valgt, at foretage en interim-analyse efter optagelsen af 2500 kvinder, og sammenligne deres resultater i forhold til det primære outcome (Hannah et al.,

Side | 25 1996, s.1007). Ifølge Habicht er fordelen ved en sådan analyse, at man kan afbryde studiet, hvis det viser sig, at der enten findes en effekt eller harmfulde konsekvenser af en behandling for deltagerne (Habicht, 2011, s.24). På den måde spares unødige økonomiske omkostninger, men der forekommer også et etisk aspekt, da det er mulig at undgå at udsætte flere deltagere for en skadelig behandling.

Ved at gøre brug af relevante statistiske analysemetoder, hvor der også tages etiske hensyn, samt brugen af princippet om ITT, højnes studiets kvalitet, og metoderne vurderes valide for dette studie.

Resultater

Nedenfor følger en kritisk analyse af resultaterne fra Hannah et al. Disse er opdelt i maternelle og neonatale outcomes i henhold til projektets afgrænsning.

Maternelle outcomes Fødselsmåde

Studiets resultater omkring fødselsmåderne er vist i Tabel 4 (Hannah et al., 1996, s.1008). Denne tabel viser inddelingen af fødsler i spontane vaginale fødsler, instrumentelle forløsninger samt sectio, alt sammen fordelt på første- og flergangsfødende i hver af de fire grupper (Hannah et al., 1996).

Overordnet set føder langt de fleste kvinder vaginalt, svarende til 71,2%¹ af den samlede stikprø- vepopulation. Studiet finder ingen signifikant forskel på sectiofrekvensen i henholdsvis gruppen af igangsatte med oxytocin og den tilsvarende kontrolgruppe med [95% CI 0,4-1,8; OR 1,0] og i gruppen af igangsatte med PGE2 overfor kontrolgruppen med [95% CI 0,7-1,1; OR 0,9] (Hannah et al., 1996, s.1007). Dette ses ved, at begge 95%-CI overskrider 1, samt en OR meget nær 1. Fra anden evidens vides, at sectiofrekvensen påvirkes af bl.a. kvinders paritet samt sectio antea (Hashim et al., 2012;

Patel et al., 2005;Bragg et al., 2010). Hannah et al. har opgivet paritet samt forekomsten af sectio antea, og der optræder en ens fordelingen af disse parametre i de fire grupper (Hannah et al., 1996 s.1006). På den baggrund kan vi konkludere, at der ud fra studiet hverken er øget eller reduceret risiko for sectio ved at igangsætte fødslen eller afvente spontane veer efter PROM.

Studiet vurderer ikke selv, hvorvidt der er fundet signifikante forskelle på incidensen af instru- mentelle forløsninger i de fire grupper. Vi kan derfor ikke vurdere, om der eksisterer en forskel i forekomsten af instrumentelle forløsninger i forhold til håndteringen af PROM.

1 Denne beregning optræder ikke hos Hannah et al., men er foretaget selvstændigt ved:

Vaginale  fødsler = 𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙  𝑣𝑎𝑔𝑖𝑛𝑎𝑙𝑒  𝑓ø𝑑𝑠𝑙𝑒𝑟  𝑖  𝑎𝑙𝑡  𝑖  𝑑𝑒  𝑓𝑖𝑟𝑒  𝑔𝑟𝑢𝑝𝑝𝑒𝑟 𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙  𝑓ø𝑑𝑠𝑙𝑒𝑟  𝑖  𝑎𝑙𝑡

3589

5041 𝑥100 = 71,2%

Side | 26 Forekomst af infektioner

Hannah et al. definerer klinisk CA som maternel temperaturforhøjelse på mere end 37,5°C målt over to gange med mere end en times interval eller blot temperaturforhøjelse på mere end 38,0°C (Hannah et   al.,   1996,  s.1008).  Dertil   opgiver  studiet,   at   “andre  tegn”  på  CA  er:  forhøjede  leukocytter  eller   ildelugtende fostervand (Hannah et al., 1996). Desuden er feber post partum defineret som maternel temperatur over 38,0°C (Hannah et al., 1996). Hannah et al. har fundet en signifikant forskel i fore- komsten af klinisk CA samt feber post partum mellem gruppen igangsat med oxytocin og den tilhø- rende kontrolgruppe, idet der henholdsvis forekommer en p-værdi <0,001 og p-værdi = 0,008 (Han- nah et al., 1996, s.1007). Ud fra p-værdien forstås, at forekomsten af CA og post partum feber er større i gruppen af afventende kvinder med PROM i forhold til den tilsvarende interventionsgruppe.

Desuden ses et signifikant nedsat behov for antibiotika før/under fødslen i gruppen af kvinder igang- sat med oxytocin i forhold til deres kontrolgruppe med en p-værdi <0,001 (Hannah et al., 1996, s.1007). I gruppen af kvinder igangsat med PGE2 i forhold til den tilsvarende kontrolgruppe er der ikke fundet signifikant forskel i nogen af de ovenstående effektparametre. Dog må vi konstatere, at der generelt forekommer flere udfald hos kvinderne i de afventende grupper.

I de igangsatte grupper ses, at der er foretaget signifikant færre vaginaleksplorationer i begge interventionsgrupper i forhold til deres kontrolgrupper (Hannah et al., 1996, s.1007). Som tidligere beskrevet er antallet af vaginaleksplorationer en mulig confounder, og kvaliteten af de signifikante forskelle svækkes, da relationen mellem antal eksplorationer og CA ikke er beskrevet. Desuden har studiet medtaget kvinder med GBS, hvilket må anses som et kritikpunkt, da GBS ligeledes kan være årsag til CA (Dekker, 2013).

Samlet kan man ikke med sikkerhed vurdere, hvorvidt den påviste signifikante forskel i maternel infektionsfrekvens reelt skyldes den afventende håndtering eller antallet af eksplorationer og/eller positiv GBS-kolonisering.

Neonatale outcomes

Hannah et al. har opsat outcomes for den neonatale morbiditet i Tabel 6 (Hannah et al., 1996, s.1009).

Der ses ingen signifikante forskelle på  hverken  Apgar  score  eller  navlesnors  pH’er  i  kontrol- og in- terventionsgrupperne. Dog  skriver  forfatterne,  at  navlesnors  pH’er  ikke  er  indsamlet  fra alle børnene, og den manglende signifikans kan derfor betvivles (Hannah et al., 1996).

Hannah et al. definerer neonatal infektion som en eller flere kliniske symptomer, samt en eller flere positive prøver fra eksempelvis urin, blod eller cerebrospinalvæske (Hannah et al., 1996,

Side | 27 s.1006). Studiet finder ingen signifikant forskel på forekomsten af neonatal infektion i interventions- grupperne i forhold til kontrolgrupperne med [95% CI 0,4-1,2; OR 0,7] i gruppen af igangsat og afventende med oxytocin og med [95% CI 0,7-1,8; OR 1,1] i gruppen af igangsat og afventende med PGE2 (Hannah et al., 1996, s.1009). Da OR i begge tilfælde er nær 1, kan man umiddelbart vurdere, at der ikke er stor forskel mellem grupperne, og da 95%-CI samtidig overskrider 1, stadfæstes den manglende signifikante forskel i resultaterne. Til gengæld finder studiet en signifikant forskel i behov for antibiotika og indlæggelsestid på neonatalafdelingen over 24 timer i den igangsatte gruppe med oxytocin i forhold til kontrolgruppen (Hannah et al., 1996, s.1009).

Som beskrevet tidligere er vurderingen af prøverne for neonatal infektion foretaget af blindet per- sonale, og da diagnosen af neonatal infektion beror på objektive og standardiserede målinger, øges resultaternes validitet. Man må derfor antage, at der findes en øget risiko for antibiotikabehandling og længere indlæggelsestid hos børn af mødre i de afventende grupper efter PROM.

Opsamling

Samlet finder vi, at studiet af Hannah et al. er tro mod deres formål og konklusion. Desuden vurderes elementerne  i  RCT’en  at  være  grundigt  udført,  herunder  randomiseringen  og  blinding.  Selvom der ikke tages højde for flere typer bias, diskuterer forfatterne kort muligheden for tilstedeværelse af bias i deres studie. Dog har forfatterne ikke taget højde for tilstedeværelsen af confoundere i form af va- ginaleksplorationer og GBS, hvilket svækker kvaliteten af studiet.

På trods af dette vurderer vi den interne validitet som høj, idet det måles og konkluderes på rele- vante effekter i forhold til studiets primære formål.

Som multicenter studie er populationen indhentet fra seks forskellige lande. De fleste af de inklude- rede lande er vestlige, hvilket generelt højner generaliserbarheden til dansk praksis. På den anden side er også medtaget Israel, som ikke er et vestligt land og derfor ikke nødvendigvis kan sammen- lignes. Dog vurderer vi, at inklusionskriterierne er tilstrækkeligt i overensstemmelse med projektets afgrænsning, og kan derfor fortsat vurderes at være sammenligneligt til dansk praksis. Ved at inklu- dere mange lande har det været muligt at opnå en tilstrækkelig stor population til at vise eventuelt sjældne udfald (Habicht, 2011, s.30), og studiet af Hannah et al. er det eneste af denne størrelse.

Studiets data er indsamlet for 25 år siden, og det kan derfor diskuteres om arbejdsgangen fortsat er sammenlignelig med i dag. Bl.a. gør studiet brug af PGE2 til induktion af fødsler, hvilket ikke

Side | 28 længere er et præparat, som anvendes på de danske fødesteder. På den måde kan man stille spørgs- målstegn ved om resultaterne fra gruppen af igangsatte med PGE2 er overførbare. På den anden side er de fleste signifikante resultater fundet i sammenligningen af gruppen igangsat med oxytocin i for- hold til den tilsvarende kontrolgruppe af afventende kvinder, hvilket gør problematikken med anven- delsen af PGE2 mindre betydende.

Således vurderer vi, at den eksterne validitet er af middel kvalitet pga. alder samt brugen af PGE2.

Analyse af Premature rupture of membranes at term in low risk women: how long should we  wait  in  the  “latent  phase”?

I nedenstående afsnit følger en kritisk analyse af henholdsvis metode og resultater hos Pintucci et al.

I analysen af metoden vurderes på baggrund af teorien studiets population, i forhold til in- og eksklu- sionskriterier samt størrelse; beskrivelsen af eksponeringen samt forekomsten af randomisering og blinding. Dernæst følger den kritiske analyse af studiets resultater i forhold til maternelle og neonatale outcomes. Slutteligt vurderes studiets overordnede validitet.

Population

Hos Pintucci et al. er opstillet in- og eksklusionskriterier. For at blive inkluderet i studiet skulle kvin- derne have PROM, gestationsalder over 37+0, bære ét barn i hovedstilling og ikke være i aktiv fødsel (Pintucci et al., 2014, s.190). Ydermere blev alle kvinderne testet for GBS samt andre mikroorganis- mer såsom E. Coli og Chlamydia (Pintucci et al., 2014). Kvinderne blev ekskluderet ved medicinske eller obstetriske komplikationer, såsom insulinkrævende diabetes, hypertension, barn med IUGR, og/eller andre risikofaktorer (Pintucci et al., 2014). For at højne generaliserbarheden skal populatio- nen i et kohortestudie være veldefineret, og være repræsentativ for undersøgelsens formål (Andersen

& Matzen, 2014, s.187-189). I studiet beskrives en række karakteristika for de inkluderede kvinder, heriblandt maternel gennemsnitsalder, gestationsalder, samt det gennemsnitlige antal timer, det tog for kvinderne at gå i aktiv fødsel (Pintucci et al., 2014, s.190). Endvidere har forfatterne valgt at inddele kvinderne med PROM i tre grupper, henholdsvis førstegangs-, flergangsfødende og sectio antea (Pintucci et al., 2014, s.190).

Stikprøvepopulationen består af 71% førstegangsfødende og 26% flergangsfødende (Pintucci et al., 2014, s.190). Der kan være usikkerhed om, hvorvidt dette stemmer overens med den generelle population, hvilket kan lede til risiko for selektionsbias (Habicht, 2011, s.82-83). Da der ikke er en ligelig fordeling af første- og flergangsfødende kan dette også skævvride resultaterne (Habicht, 2011).