Farmakologisk Institut
Forskningsprojekter:
1. Allergiske, inflammatoriske og immunologi-ske lidelser: Basale mekanismer, diagnostik og medikamentel behandling
1.1 Mediatorer fra mastceller menes helt eller del-vist at forårsage symptomerne ved allergiske lidel-ser af type I (høfeber, nældefeber, astma, etc.).
Udviklingen af nye lægemidler og behandlings-principper ved disse sygdomme er betinget af et nøje kendskab til de mekanismer, der medvirker i mastcellereaktionen. Rottemastceller kan isoleres til en næsten ren cellepopulation og er derfor vel-egnede til studier af cellulær funktionsregulation.
Sådanne undersøgelser er ikke blot af relevans for forståelsen af patofysiologiske mekanismer og be-handling ved allergiske sygdomme, men er af vi-dere interesse, idet analoge processer er væsentli-ge for normalfunktion af en række celletyper og for patologiske reaktioner ved inflammation og malignitet. Undersøgelserne har specielt fokuse-ret på calciums og protein kinase C’s rolle i stimu-lations-respons koblingen (projektet har i mere end 2 år haft betydeligt reduceret aktivitet på grund af fakultære opgaver, se øvrige aktiviteter) (N. Grosman).
1.2 Mekanismerne for de cellulære effekter af en række teststoffer, som er kendt for at påvirke for-skellige calcium-regulerede signalsystemer, er ikke fuldt afklaret. Afledt af ovennævnte studier under-søges et udvalg af sådanne stoffers indvirkning på aktiviteten af calcium-ATPasen i cellemembraner fra rotteleukocytter og -hjerne (N. Grosman, A.
Ravn-Jonsen, S. Edelfors).
1.3 Mikroorganismer og deres produkter mistæn-kes for at spille en vigtig rolle for udløsning og forværring af astma og andre luftvejslidelser. Vore undersøgelser tyder på, at dette skyldes deres evne til at inducere mediatorfrigørelse, eller forstærke en svag mediatorfrigørelse. Undersøgelserne for-ventes at kaste nyt lys over infektionsbetingede og arbejdsudløste lidelser både med hensyn til ny cel-lebiologisk viden, patogene mekanismer, nye be-handlingsmuligheder og sporing af skadelige stof-fer i arbejdsmiljøet. Vi har fundet, at bakterier, forskellige bakterieprodukter (LPS, peptidogly-kan) samt svampe og deres gasser (voc’er) frigør
histamin. Der er 3 mekanismer: En allergisk (IgE-medieret) og en ikke-allergisk (to forskellige me-kanismer). En undersøgelse af deres betydning ved indeklimasyge i svinestalde og vandskadede bygninger med svampeproblemer er nu igang.
Projektet satser desuden på en dyberegående un-dersøgelse af de ikke-allergiske mekanismer. En anden vigtig virkning er, at bakterieprodukter li-gesom virus og mikrosvampe kan forstærke (tensere) histaminfrigørelse. Mekanismen ved po-tenseringen undersøges. Den skyldes muligvis kar-bohydrater, som indgår i bakterie- og svampespo-revæggen, i LPS samt i influenza A virus. Her er glucan, galactan og poly-N-acetylglucosamin af særlig interesse. Potenseringen ophæves af for-skellige monosaccharider (galactose, N-acetylglu-cosamin m.m.). Foruden undersøgelse af media-torfrigørelse fra basofile leukocytter, vil også lun-gemastceller og epiteliale celler opnået ved bron-koalveolær lavage blive undersøgt. Patienter med astma, kronisk bronkitis, indeklimasyge, samt nor-male individer inkluderes. Da mikroorganismer stimulerer celler til frigørelse af cytokiner, vil cyto-kiners evne til mediatorfrigørelse og potensering ligeledes blive undersøgt. Undersøgelser af adhe-sionsmolekyler, essentielle for den allergisk-in-flammatoriske proces, ønskes også medinddraget (S. Norn, O. Larsen; nogle projekter i samarbejde med P. Stahl Skov, Referencelaboratoriet, H. Per-min, F. Gyntelberg og H. Meyer, Rigshospitalet, S.
Gravesen, ALK, T. Sigsgård, Arbejdsmedicinsk In-situt, Århus, P. Clementsen, Gentofte Hospital, C.
H. Mordhorst, Statens Serum Institut).
2. Kardiovaskulær og renal farmakologi 2.1 Diuretikas farmakodynamik
Projektets formål er at belyse diuretikas tubulære og hæmodynamiske virkninger, herunder især kompensatoriske modregulationsmekanismer ud-løst af diuretikabehandling. Som forsøgsmodel anvendes ubedøvede rotter med permanente ka-tetre. I en længerevarende forsøgsrække har vi un-dersøgt de renale kompensationer ved kronisk be-handling med loop-diuretika og tiazider, samt me-kanismerne for synergismen mellem disse. Endvi-dere foretages løbende undersøgelser over meka-nismerne for diuretikas antihypertensive effekt og for den antidiuretiske effekt ved diabetes insi-pidus (S. Christensen, J. S. Petersen, T. Jonassen, K. Haugan, J. Spannow).
2.2 Lithiumclearance som markør for proksimal Na-reabsorption
Under normale fysiologiske forhold reabsorberes Lithium parallelt med NaCl og vand i nyrernes proksimale tubuli, men kun i ringe udstrækning
Farmakologi
195
længere distalt i nefronet. Li clearance kan derfor benyttes som kvantitativt mål for udstrømningen af tubulusvæske fra de proksimale tubuli og – i for-bindelse med GFR bestemmelse – til beregning af proksimal og distal Na-reabsorption. Projektet har til formål at afprøve hypotesen om Li-ionens se-lektive proksimale reabsorption og at vurdere un-der hvilke forhold hypotesen ikke er holdbar, her-under især elektrolytmangeltilstande (S. Christen-sen, J. Spannow, M. Emamifar, M. Shalmi, J. S. Pe-tersen i samarbejde med K. Thomsen, Psykofar-makologisk Laboratorium, Psykiatrisk Hospital, Århus).
2.3 Patofysiologiske mekanismer ved kronisk ny-reinsufficiens
Lithiumbehandling medfører hos nyfødte rotter interstitiel nefropati ledsaget af hypertension og kronisk nyresvigt. Modellen karakteriseres bl.a.
ved glomerulære forandringer, idet nogle glomer-uli hypertrofierer, medens andre, tilsyneladende atubulære glomeruli, atrofierer. Modellen danner basis for fortsatte morfologiske studier over pato-genesen for kronisk nyreinsufficiens (S. Christen-sen, J. S. Petersen i samarbejde med Niels Marcus-sen, Patologisk Institut, Århus Kommunehospi-tal).
2.4 Natriumretentionsmekanismer ved eksperi-mentel levercirrhose
Patogenesen bag natriumretentionen ved lever-cirrhose er ukendt. Vi har udviklet en rottemodel på eksperimentel levercirrhose, der karakteriseres ved natriumretention forud for en stigning i Pal-dosteron og vasopressin. I denne model har vi påvist øget natriumreabsorption og cellulær hy-pertrofi i det tykke ascenderende ben af Henle’s slynge. De foreløbige resultater tyder på, at vaso-pressin spiller en permissiv rolle for disse tubu-lære ændringer. Aktuelt undersøges betydningen af øget renal sympatisk nerveaktivitet, angiotensin II og aldosteron for de beskrevne forandringer i rotter med eksperimentel levercirrhose (T. Jonas-sen, A. M. SørenJonas-sen, S. ChristenJonas-sen, J. S. Petersen i samarbejde med N. Marcussen, Patologisk Insti-tut, Århus Kommunehospital og S. Nielsen, Ana-tomisk Institut, Århus Universitet).
2.5 Proteinuri ved akut myokardieinfarkt (AMI)
Akut proteinuri optræder i forbindelse med AMI.
Vi har etableret en rottemodel, hvor AMI fremkal-des ved afsnøring af venstre koronararterie og ud-viklet metoder til måling af albumin og andre plasmaproteiner i rotteurin. Modellen vil blive an-vendt til karakterisering og belysning af mekanis-merne ved post-AMI proteinuri (J. S. Petersen, S.
Christensen, J. Spannow, i samarbejde med S. H.
Nielsen og E. Magid, Klinisk-Kemisk afd., Sundby Hospital).
2.6 Antihypertensiv effekt af det perorale anti-diabetikum metformin
Vi har vist, at metformin har en akut blodtryks-sænkende virkning i spontant hypertensive rotter som medieres af et fald i den perifere sympatiku-stonus. Vi har foreløbigt identificeret to virknings-mekanismer: 1) En centralnervøs virkningsmeka-nisme som udløses ved lave doser, og 2) en perifer ganglionblokerende virkning som ses ved høje do-ser. Aktuelt følges disse iagttagelser op med un-dersøgelser af blodtryks- og adfærdsvirkninger af kronisk intracerebroventrikulær infusion af met-formin samt mikroinjektionsforsøg hvor metfor-min’s angrebspunkt i hjernen forsøges identifice-ret (J. S. Petersen, D. Andersen, K. Haugan, S.
Christensen i samarbejde med G. F. DiBona, Uni-versity of Iowa, U.S.A., K. Varner, Wen Liu og D.
Kapusta, University of Louisiana, New Orleans, U.S.A. og M. Muntzel, City University of New York, New York City, U.S.A.).
2.7 Aquaporin2 (AQP2) og distal vandre-absorption
Inden for de sidste få år er det lykkedes at identifi-cere og kvantitere de vasopressin-følsomme vand-kanaler (AQP2) i samlerørene. Et nystartet pro-jekt søger at belyse ændringer i ekspression og in-tracellulær distribution af AQP2 ved forskellige farmakologiske og patologiske tilstande (lithium, diuretika, hjerteinsufficiens, levercirrose m.fl.) (S.
Christensen, J. S. Petersen og T. Jonassen i samar-bejde med S. Nielsen, Anatomisk Institut, Århus Universitet).
3. Neuropsykofarmakologi 3.1 Receptorstudier
Kvantitative receptormålinger baseret på bin-dings-kinetiske analyser af cellemembran-præpa-rationer har i en årrække været den vigtigste me-tode i såvel vore kliniske som dyreeksperimentelle undersøgelser. Denne metode supplerer vi i sti-gende omfang med kvantitativ autoradiografi, selv om denne metode endnu ikke er ligeså nøjagtig som den bindingskinetiske analyse. Tekniske fremskridt kombineret med fremkomsten af sta-dig bedre ligander tyder dog på at metoden efter-hånden bliver tilfredsstillende også til kvantitative målinger. Til kvalitative studier af receptor-forde-linger er autoradiografi uovertruffen og vi er her i gang med en kortlægning af en række receptorer i rottehjerne, specielt alle de serotoninreceptorer vi overhovedet har teknisk mulighed for at
under-søge. I en anden type kvalitative studier anvender vi den såkaldte dissociationskinetiske metode til at undersøge strukturen af forskellige receptorer og andre funktionelle proteiner. I tidligere arbejder har vi beskrevet denne metodes anvendelsesmu-ligheder, og senest har vi vist, at forskellige farma-ka er i stand til at inducere allosteriske ændringer i transportproteinerne for serotonin, noradrena-lin og dopamin; for tiden bruger vi metoden til at undersøge en bestemt serotoninreceptor i forskel-lige hjerneområder med henblik på at se om den skulle findes i flere former, afhængig af varieren-de transcriptionelle modifikationer. På varieren-den klini-ske side deltager vi i en undersøgelse af depressive patienter, der behandles med en kombination af et anerkendt antidepressivt lægemiddel og en hæmmer af en bestemt serotoninreceptor (5HT-1a), som menes at bremse virkningen af det anti-depressive lægemiddel (E. Mellerup, P. Plenge, L.
Torup, P. Nedergaard, H. Dam, M. Balslev Jør-gensen).
3.2 Undersøgelse af apolipoprotein E isotypens betydning for den synaptiske remodellering i Alzheimers sygdom
Apolipoprotein E har 3 almindeligt forekommen-de alleler hos mennesket. En amerikansk forsker-gruppe var først til at vise, at allelen E4 var overre-præsenteret blandt patienter med Alzheimers syg-dom og at det tilsvarende protein, ApoE E4, var den væsentligste risikofaktor for den sent debutte-rende Alzheimers sygdom. Vi har etableret analy-sen for apolipoprotein E allelerne som en restrik-tionsenzym analyse af PCR forstærket genetisk ma-teriale fra en blodprøve. Analysen indgår som et væsentligt led i H:S Neurocenterets Demenskli-niks demensudredningsprogram. Vi har endvide-re benyttet metoden til at undersøge apolipopro-tein E isotypen i en række autopsier fra patienter med Alzheimers sygdom, og med traumatisk hjer-neskade. Vi antager, at apolipoprotein isotypen har større betydning for initieringen af Alzhei-mers sygdom end for progressionen (O. S. Jør-gensen og H. S. MoJør-gensen).
3.3 Expression af glutamat receptor subtyper i dyrkede neuroner fra rotte cerebellum
Koncentrationerne af mRNA’er for NMDA recep-torens obligatoriske subunit (NMDAR1) og AMPA receptor subunit’en (GluR2) i dyrkede cerebella-re granula celler blev fulgt med kompetitiv PCR.
Når cellerne modnedes i kultur steg nen af NMDAR1 mRNA, medens koncentratio-nen af GluR2 mRNA forblev uændret.
Det relative expressions niveau af AMPA recep-tor subunits (GluR1-4) blev søgt klarlagt. Vi fandt, at den relative expression af GluR1 steg, når
cel-lerne blev dyrket under depolariserende betingel-ser (H. S. Mogensen og O. S. Jørgensen).
3.4 Hippocampale neuroner i primær kultur
Kulturer af hippocampale celler fra nyfødte rotter blev karakteriseret m.h.t. overlevelse og antal af GFAP positive astrocytter. Ca2+ og H+ blev målt samtidig på enkelt neuroner dyrket i nærvær eller fravær af beta amyloid peptid, der menes at forår-sage Alzheimer demens. Vi fandt at neuroner dyr-ket i nærvær af beta amyloid peptid havde for-højet intracellulær Ca2+ og H+ koncentrationer (H. S. Mogensen, O. S. Jørgensen, i samarbejde med S. Morris, University of Missouri, Kansas City, USA).3.5 Associationssystemer, plasticitet og dyremo-deller
Vort arbejde fokuserer på funktionelle forhold omkring hjernens »associationssystemer«, pri-mært præfrontale og limbiske – herunder især hippocampale – strukturer. Specielt arbejdes med de funktionelle interaktioner mellem det præfrontale og hippocampale system. Vi under-søger bl.a., hvorledes de strukturelt definerede præfrontale og hippocampale systemer samt de neurokemisk definerede cholinerge, catecholami-nerge og serotocatecholami-nerge systemer bidrager til medie-ringen af et antal opgaver af typen »place lear-ning«, samt hvorledes beskadigelse inden for et af de omtalte systemer påvirker funktionelle forhold inden for de øvrige systemer. En række delprojek-ter inden for denne forskningslinie beskæftiger sig med det neurale grundlag for informationslag-ring og dermed hukommelsens neurobiologi. Da det funktionelle samspil mellem på den ene side hjernens cholinerge system og på den anden side de serotonerge og noradrenerge systemer mulig-vis er af væsentlig betydning for symptomudviklin-gen i forbindelse med Alzheimer´s demens, søger vi i en af vore hovedforskningslinier at udnytte vore resultater og metoder inden for dette områ-de til udviklingen af forbedreområ-de dyremoområ-deller for denne sygdom. Vort dyremodelbaserede arbejde omkring Alzheimer´s demens søger dels at belyse det mulige neurale grundlag for demensudvikling og dels at udvikle og anvende forbedrede dyremo-deller til afprøvning af nye farmakologiske be-handlingsmetoder, som potentielt kan begrænse og sinke symptomudviklingen (J. Mogensen, G.
Wörtwein og A. Moustgaard).
3.6 Neuropeptid Y (NPY) og epilepsimodeller
Mængden af NPY i CNS overgår alle andre kendte neuropeptider. Fordi NPY overvejende findes i in-terneuroner, kunne NPY tænkes at være vigtig for regulation af regional neuronal excitabilitet. EnFarmakologi
197
antiepileptiform effekt af NPY er rapporteret in vi-tro. Under mit Ph.D.-projekt er en antiepileptisk effekt af NPY for første gang blevet påvist in vivo:
Intraventrikulær injektion af NPY hæmmede kraf-tigt epileptiform EEG aktivitet efter elektrisk sti-mulation og kemisk inducerede motorkramper.
Denne effekt blev medieret af en nyligt klonet re-ceptor, der overvejende findes i CNS. Således vil specifikke NPY agonister måske kunne udgøre en helt ny terapiform ved epilepsi med potentielt færre perifere bivirkninger end mange nuværen-de antiepileptika (D. P. D. Woldbye).
4. Organiske opløsningsmidlers toksiske effekter
Målet med projekterne er at finde biokemiske og morfologiske ændringer i CNS, der forklarer de symptomer, der ses efter eksposition med organi-ske opløsningsmidler i erhvervssammenhæng og ved snifning, samt at undersøge om eksposition under graviditet med organiske opløsningsmidler påvirker fostret varigt. På grund af deres lipofile egenskaber optages opløsningsmidler let i nerve-systemet. Da en lang række undersøgelser indike-rer, at specielt nervecellemembranens funktion ændres, måles membran-ATPase aktiviteten,»membrane fluidity« samt nervecellens intracellu-lære Ca2+concentration målt med FURA2-teknik.
Sidstnævnte metode har afsløret, at visse op-løsningsmidler fremkalder lækager i nervecellen.
Det undersøges derfor, om der er sammenhæng mellem lækagen og erkendt neurotoksisk effekt.
Opløsningsmidler anvendes i stigende grad som rusmidler (snifning). De anvendte høje doser medfører let iltmangel med dannelse af iltradika-ler, der beskadiger cellemembranen. Derfor be-stemmes hyppigt anvendte opløsningsmidlers ef-fekt på radikaldannelsen. I samarbejde med U.
Hass og S. Lund, Arbejdsmiljøinstituttet, under-søges udvalgte opløsningsmidlers effekt på hjer-nen efter eksposition i fosterperioden. En mulig effekt søges klarlagt med samme parametre som ovenfor (S. Edelfors, A. Ravn-Jonsen)
5. Lægemiddelbivirkninger
Projektet »The incidence of serious diseases with frequent iatrogenic aetiology in European coun-tries« er under publikation i samarbejde med M.
Andersen og D. Gaist.
Et samarbejdsprojekt, støttet af bevilling fra EU`s Biomedicinske forskningsprogram: »Adverse Drug Reactions (ADR) signal analysis project«, gennemføres i samarbejde med R. Edwards, WHO Collaborating Centre for International Drug Mo-nitoring, Uppsala, IMS International Drug Moni-toring, Uppsala og medarbejdere fra IMS Interna-tional, London. Formålet er at udvikle procedure-mæssige og statistiske metoder til vurdering af
ADR signaler fra WHO databasen i Uppsala i rela-tion til demografiske data, bl.a. fra IMS databasen.
Projektet forventes at resultere i et system til vur-dering af ADR signaler i EU og andre regioner, som sikrer at højrisiko situationer for nye midler identificeres tilstrækkelig tidligt til at læge-middelkatastrofer kan forebygges (J. Schou).
6. Anæstesiologiske undersøgelser
Der er udviklet et i praksis anvendeligt system til korrektion og overvågning af trykket i trachelka-tetres cuff. Systemet består af en ventil monteret på trachealkatetrets spids og et luftreservoir som kan kompensere for trykændringer i cuffen, hvil-ket bl.a. kan skyldes ændringer i tracheas tonus og dermed diameter. Luftreservoiret har en indika-tor der viser ekvilibreringtrykket. Med en hurtig regulation af cufftrykket, som ovenfor omtalt, for-ventes det at den hyppige frekvens af aspiration forbi cuffen til lungerne kan reduceres og at tryk-skader på trachealslimhinden kan undgås. Ventil-systemet og luftreservoiret er patenteret i Dan-mark, U.S.A. og Europa.
Siden 1974 har man vidst at N2O under anæste-si kan diffundere ind i trachealkatetres cuff og øge tryk og volumen. Dette modvirkes i praksis ved forskellige metoder til trykaflastning. Det har ikke tidligere været vist at oxygen på samme måde kan øge tryk og volumen, men i mindre udtalt grad.
Laboratorieforsøg har vist at trykket i højvolumen-cuffs i løbet af 12 timer kan øges 3 til 4 gange med 100% oxygen og 20 til 80% med 50% oxygen (N.
Lomholt).
Afdeling for klinisk farmakologi og toksikologi 7. Toksikologi, miljømedicin og klinisk farma-kologi
Afdeling for Klinisk Farmakologi og Toksikologi blev oprettet i 1996 under ledelse af lektor Steffen Loft. Forskningsgruppen er en del af Clinical Pharmacology Network Copenhagen, som des-uden består af Klinisk Farmakologisk Afdeling Q, RH (professor Henrik Enghusen Poulsen), Klinisk Farmakologisk Afdeling, BBH og Klinisk Farma-kologisk Afdeling KAS. Gentofte. Netværket er op-rettet med henblik på forskning og uddannelse i klinisk farmakologi og er finansieret af bevillinger fra industri-, forsknings og undervisningsministe-riet samt medicinindustrien.
Afdelingens overordnede målsætning er at for-ske i metabolifor-ske processers betydning for frem-medstoffers effekter i mennesket. Der fokuseres på dannelse og effekter af reaktive oksygenforbin-delser og i enzymatisk omsætning af fremmedstof-fer. Den overordnede strategi er en kobling mel-lem in vitro metoder, dyreforsøg og
epidemiologi-ske/mekanistiske studier med anvendelse af bio-markører hos mennesker.
7.1 Reaktive oksygen forbindelser (ROS) som skademekanisme: Muligheder for farmakologisk intervention
7.1.1 Oksidativ DNA-skade
Oksidativ DNA-skade, dens rolle som kræftudlø-sende og fertilitetsbegrænkræftudlø-sende årsag og determi-nerende faktorer undersøges hos mennesker og i dyremodeller.
Hos mennesker måles den oksidative DNA ska-dehastighed ved udskillelse af reparationsproduk-tet 8-oxodeoxyguanosin i urinen. Her undersøges effekten af rygning og ophør hermed (S. Loft, H.
E. Poulsen, A.-J. Larsen, i samarbejde med Phillip Tønnesen, KAS Gentofte) samt en række er-hvervsmæssige eksponeringer for luftforurening, først og fremmest dieseludstødning (Det strategi-ske miljøforskningsprogram). Intervention med forskellige antioksidanter undersøges hos store ry-gerpopulationer (S. Loft, H. E. Poulsen, samarbej-de med J. Salonen, Kuopio, SF). I en igangværen-de unigangværen-dersøgelse med 5-20 år gamle urinprøver fra 3 europæiske biobanker bliver det muligt at vise om den oksidative DNA-skadehastighed kan for-udsige risikoen for senere at få kræft.
I en rottemodel forsøger vi at reproducere og udbygge tidligere iagttagelser hos mennesker af en beskyttende effekt af rosenkål i store mængder på DNA skaden. Foreløbigt kan kogte rosenkål og et ekstrakt nedsætte både spontant og ekstraindu-ceret skadehastighed og vævsniveauer af DNA-ska-de. Arbejdet vil fortsætte med identifikation af de aktive komponenter (S. Loft, H. E. Poulsen, X.
Deng).
Mekanismen for DNA-beskadigelse fra benzen, som er en leukæmiinducerende luftforurenings-komponent fra biludstødning, undersøges i rela-tion til peroxynitrit, der især dannes af nitro-genoksid og superoksid ved inflammation. Ben-zen kan især sammen med peroxynitrit inducere oksidativ DNA skade, som måles ved 8-oxodeoxy-guanosin i DNA og enkeltcellegelelektroforese af knoglemarv (S. Loft, H. E. Poulsen, T. Jingshen).
Nitrater frigiver nitrogenoksid og inducerer su-peroksiddannelse, som kan føre til peroxinitrit-dannelse. I rotter undersøges om nitroglycerin sammen med N-acetylcystein medfører 8-deoxygu-anosindannelse i DNA (S. Loft, H. E. Poulsen, B.
Borgbjerg, i samarbejde med J. Aldershvile, RH).
I sæd-DNA fra mennesker er der betydelig oksi-dativ skade målt ved 8-oxodeoxyguanosin (S. Loft, H. E. Poulsen i samarbejde med bl.a. Niels-Erik Skakkebæk og Jens Peter Bonde). I en popula-tionsundersøgelse med gentagen
sædprøvetag-ning undersøges determinerende faktorer. I en rottemodel undersøges om miljøfaktorer, især østrogene stoffer, kan inducere sådan skade (S.
Loft, H. E. Poulsen, A. Wellejus).
7.1.2 Regulation af plasma-antioksidanter, spe-cielt C-vitamin
C-vitamin er den vigtigste nutritionelle vandoplø-selige antioksidant, mens E-vitamin og carotenoi-der udgør de vigtigste nutritionelle fedtopløselige antioksidanter. Forholdet mellem oksideret og re-duceret C-vitamin, som måles i plasma med en ny-udviklet HPLC-metode synes at være et mål for ok-sidativt stress. I rygeophørsstudier og befolknings-undersøgelser belyses tidsforløbet af ændringer i antioksidanter og relationer til ovennævnte mar-kører for oksidativ DNA skade (S. Loft, H. E. Poul-sen og A.-J. LarPoul-sen).
7.1.3 Atherosclerose
Oksidation af lipoproteiner formodes at være væ-sentlige ved udvikling af atherosclerose. Effekten af intervention med rygeophør og forskellige an-tioksidanter på lipoproteiner og deres oksiderbar-hed undersøges hos store rygerpopulationer (S.
Loft, H. E. Poulsen, i samarbejde med J. Salonen, Kuopio, SF, og Phillip Tønnesen, KAS Gentofte).
7.1.4 Pankreatitis
ROS rolle ved pankreatitis acuta belyses i rottemo-deller med henblik på mulig intervention med an-tioksidanter. Begge de undersøgte modeller, som er injektion af galdesalt i pankreasgangen og over-stimlutation af pankreas med hormon, tyder på at oksidative skader ikke er væsentlige ved pankreati-tis (S. Loft, H. E. Poulsen, P. Kruse).
7.2 Nitrogenoksid og nitrattolerance: Mekanis-mer belyst i rottemodeller
Nitrogenoksid er et radikal i familie med reaktive oksygenforbindelser. NO er en væsentlig regula-tor af kartonus, indgår i inflammaregula-toriske cellers cytotoxiner og er neuromediator. Nitrater virker kardilaterende ved frisætning af NO, men toleran-ce ved den terapeutiske anvendelse er et stort kli-nisk problem. Gennem rottemodeller i form af hæmodynamik i kateteriserede dyr in vivo, endo-teldenuderet aorta og karstrips søges mekanismer belyst med hensyn til thiolers rolle, øget endote-lial dannelse af superoksid og skæbnen for nitro-genoksid dannet fra nitrater og i endotelet. Des-uden undersøges evt. oksidativ skade forårsaget af disse radikaler på bl.a. DNA (B. M. Borgbjerg, S.
Loft, H. E. Poulsen, i samarbejde med J. Alders-hvile og S. Bosgaard, Medicinsk afd. B, Rigshospi-talet).
Farmakologi